Plasticidad Celular y Neuropatología

La identidad celular es reflejo de la expresión de programas génicos definidos que son activados por redes específicas de Factores de Transcripción génica. En las células eucariotas, las modificaciones covalentes de las proteínas histonas y el ADN, junto con el posicionamiento de nucleosomas, contribuyen al establecimiento y mantenimiento de los perfiles transcripcionales específicos de tipo celular. Hallazgos recientes sugieren que la organización tridimensional de la cromatina en el núcleo celular, constituye un mecanismo adicional de regulación espacio-temporal de los patrones de expresión génica que gobiernan los procesos de especificación celular, y desempeñan un importante papel en el mantenimiento de la memoria de identidad celular.

Una característica fundamental observada en las células de la mayoría de organismos multicelulares es su capacidad de ofrecer respuestas específicas a estímulos externos e internos. En numerosas ocasiones, estas respuestas conllevan importantes adaptaciones morfológicas y funcionales. Una de las transiciones en el fenotipo celular mejor definidas tiene lugar en el cerebro de mamíferos. En el cerebro, las células neurogliales desempeñan una importante labor en el mantenimiento de la homeostasis cerebral que incluye aspectos de regulación de la neurotransmisión, así como la formación y mantenimiento de la estructura de los botones terminales que forman las sinapsis entre neuronas. Además, la neuroglía constituye el mecanismo intrínseco de defensa en el cerebro. Los procesos agudos como accidentes cerebrovasculares, traumatismos craneales e infecciones, y las enfermedades neurodegenerativas desencadenan una profunda reacción glial. En respuesta a perturbación, las células de la microglía cambian de su estado normal, o “en reposo”, a glía “reactiva”. Este proceso va acompañado de una transformación fenotípica que incluye profundos cambios tanto morfológicos como funcionales. La reactividad glial tiende en un inicio a reparar el deterioro provocado por el daño tisular. Sin embargo, una reacción inmunitaria exacerbada e incontrolada generan lesiones secundarias y cronifican la patología. A diferencia de algunas transformaciones fenotípicas unidireccionales observadas en otros tipos celulares como los astrocitos, una característica fundamental de la microglía es que muestra verdadera plasticidad funcional, pudiendo oscilar entre diferentes fenotipos finales e intermedios. Sin embargo, el conocimiento de los mecanismos moleculares que gobiernan los procesos de transición fenotípica en células diferenciadas como la microglía, es enormemente limitado.

Nuestro grupo combina genética de ratón, genómica y técnicas de biología celular y molecular con el objetivo de comprender los límites de la plasticidad epigenómica en células diferenciadas y los mecanismos que la gobiernan. Utilizamos la microglía como modelo para estudiar cómo las redes de regulación génica interactúan entre sí para determinar la identidad y preservar la memoria celular. Nuestra investigación persigue además, obtener una mayor comprensión e identificar nuevas dianas terapéuticas, de los procesos neuroinflamatorios que contribuyen al deterioro cognitivo presente en el envejecimiento cerebral normal y en las enfermedades neurodegenerativas.