Genomic landscape of transcriptional and epigenetic dysregulation in early-onset polyglutamine disease

La desregulación transcripcional es un evento importante de aparición temprana en enfermedades inducidas por poliglutaminas. Se ha propuesto como causa la deficiencia en la modificación epigénetica consistente en la acetilación de histonas neuronales. No obstante hay aspectos relevantes de esta hipótesis que deben ser evaluados, y que pasan por la descripción precisa tanto de la topografía genómica de las deficiencias en la acetilación como de la relación entre las alteraciones transcripcionales y de acetilación a nivel global. Las nuevas técnicas de mapeado a escala genómica de las modificaciones post-traduccionales en histonas posibilitan estos análisis globales y además desafían algunas de las asunciones acerca del papel de las modificaciones de histonas en la regulación de la expresión génica. En el presente trabajo se ha analizado un modelo animal de una variante acelerada de la enfermedad de Huntington. En estos análisis se han identificado cientos de posiciones genómicas que muestran reducción en la acetilación (o deacetilación) en los residuos K9, K14 de la histona H3 y en K12 de la histona H4 en la cromatina de los ratones mutantes. Sin embargo, se han encontrado muy pocos genes que tengan tanto niveles alterados de transcrito como cambios significativos de la acetilación, principalmente para la histona H3. Este pequeño grupo de genes suelen estar afectados en diferentes áreas cerebrales, diferentes modelos animales de la enfermedad de Huntington y en tejido de pacientes, lo que sugiere que son relevantes en la etiología de esta patología. En conclusión, la deacetilación de histonas y la desregulación transcripcional son dos manifestaciones tempranas de gran magnitud, pero mayoritariamente independientes, en enfermedades inducidas por poliglutaminas. Por tanto, otros mecanismos, como por ejemplo otras modificaciones epigenéticas, podrían explicar más satisfactoriamente las alteraciones transcripcionales asociadas a este tipo de desórdenes.