Regulation of Cerebral Cortex Folding by Controlling Neuronal Migration via FLRT Adhesion Molecules

A lo largo de la evolución, el cerebro ha ido creciendo. Para poder incrementar su tamaño, la corteza cerebral, la parte más evolucionada del cerebro donde residen las funciones superiores, ha tenido que plegarse. De este modo contamos con una corteza cerebral con una superficie tres veces mayor a la que tendría si fuera lisa, lo que implica más espacio donde llevar a cabo funciones superiores como el pensamiento, la planificación, la percepción o las acciones. Sin embargo, el plegamiento de la corteza cerebral no se produce en todas las especies de mamíferos. Está limitado a los que poseen un cerebro voluminoso, como ballenas, delfines, perros, hurones y primates, mientras que los ratones y ratas tienen un cerebro liso. Investigadores del Instituto Max Plank de Neurobiologia de Munich y del Instituto de Neurociencias de Alicante han encontrado unas proteínas cruciales para el plegado del cerebro.

Durante el desarrollo del cerebro, las neuronas viajan desde el lugar donde nacen (en el interior del cerebro) hasta la zona más externa, la corteza, recorriendo grandes distancias. En animales con cerebro liso, como los ratones, las proteínas de adhesión celular FLRT regulan esas migraciones neuronales, proporcionando adhesión entre las células nerviosas, que se alinean dando lugar a una superficie lisa. En el cerebro de los humanos y otros mamíferos, como los hurones, hay mucha menos cantidad de estas proteínas. Para averiguar si pueden tener un papel importante en el proceso de plegado, creamos un ratón al que faltan dos FLTR (la 1 y la 3), y vimos que en su ausencia se desarrolla una corteza cerebral con surcos parecidos a los del cerebro humano. Hasta ahora esto sólo se había logrado mediante manipulaciones puntuales, pero nunca en una cepa de animales mutantes. Esto es muy importante porque nos permite disponer, por fin, de una herramienta de trabajo muy robusta. Este trabajo de colaboración internacional conjunto con Max Planck Munich ha permitido descubrir un nuevo mecanismo de formación de surcos en la corteza cerebral completamente distinto al que hasta ahora se conocía para la formación de giros, descubierto por nuestro laboratorio y relacionado con proliferación celular. Esta novedad obliga a plantearse que los giros y surcos del cerebro se formarían mediante la regulación combinada de proliferación y migración.

Además de la comprobación en hurones, datos de transcriptómica en embriones humanos de este estudio respaldan que los resultados pueden ser extrapolables a nuestra especie. Estos resultados proporcionan un punto de partida para otros estudios de plegamiento normal y patológico del cerebro. En los seres humanos, el plegamiento de la corteza empieza alrededor de la semana 20 de gestación y se completa cuando el niño tiene alrededor de un año y medio. Sin embargo, en ocasiones el plegamiento no se produce de forma correcta y da lugar a un grupo de enfermedades raras, incluyendo las lisencefalias, que cursan con malformaciones de la corteza cerebral causadas precisamente por un trastorno de la migración neuronal. Estas malformaciones van acompañadas de epilepsia, trastornos motores y retraso cognitivo.

Aunque nuestro hallazgo podría eventualmente ayudar a corregir estas enfermedades, de momento nos ayuda a comprenderlas y con ello a encontrar nuevas posibles causas genéticas, para en último lugar hacer diagnóstico genético. En el 60-70% de los niños con malformaciones del neurodesarrollo se desconoce la causa genética que las produce, y ese desconocimiento es un vacío terrible para los padres.