Genomic targets, and histone acetylation and gene expression profiling of neural HDAC inhibiton

Los compuestos que inhiben las deacetilasas de histonas (frecuentemente denominados HDACi) representan una prometedora herramienta para el tratamiento de las disfunciones cognitivas asociadas a desórdenes del desarrollo del sistema nervioso y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cerebral y diversos síndromes congénitos asociados a discapacidad intelectual. Además, algunos estudios sugieren que estas drogas epigenéticas también facilitan el aprendizaje y la memoria en animales normales. Sorprendentemente, estos compuestos también son efectivos para tratar ciertas formas de cáncer. De hecho, en la actualidad existen al menos 2 HDACis (Zolinza y Romidepsin) aprobados por las autoridades reguladoras americana y europea para el tratamiento del linfoma cutáneo. En el caso del cáncer, sabemos que los HDACis interfieren con la proliferación de las células cancerosas lo que termina causando la muerte de las mismas. Sin embargo, en el caso del sistema nervioso aún desconocemos el mecanismo de acción de estos compuestos. En este estudio, mediante la utilización combinada de técnicas de inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación masiva en paralelo (ChIP-seq) y evaluación de expresión génica por matrices de oligonucleótidos de alta densidad (microarrays), hemos definido por vez primera, los perfiles genómicos, de cuatro marcas epigenéticas de modificación de histonas (H3K4me3, AcH3K9.14, AcH4K12 y AcH2B) con un resolución a nivel de nucleótido único, en el hipocampo de ratón. Además, el estudio describe el impacto a nivel genómico de los HDACis, tanto en los perfiles de acetilación de histonas como a nivel de la expresión génica. Nuestros resultados demuestran que la dramática hiperacetilación de las distintas histonas mediada por HDACi, ocurre con una topografía precisa y está restringida a loci transcripcionalmente activos que ya se encontraban marcados con marcas de acetilación en la situación basal. Además, el análisis de los reducidos cambios en expresión génica asociados a la hiperacetilación de histonas causada por la inhibición de HDACs, junto con la falta de interacción con la respuesta transcripcional asociada a la activación neuronal nos ha llevado a proponer que los efectos beneficios de los HDACi en el sistema nervioso podrían estar mediados por eventos independientes de la acetilación de histonas y dependientes de factores de transcripción que a igual que las histonas son sustrato de las enzimas HDACs. En conjunto, nuestros resultados iluminan tanto la relación entre expresión génica y la acetilación de histonas como los mecanismos de acción de estas importantes drogas neuropsiquiátricas.