¿Un nuevo amanecer para la terapia génica?

7 de julio de 2023

Terapias génicas basadas en virus: una poderosa herramienta para la investigación preclínica y una oportunidad para la medicina humana.

Técnicamente, la terapia génica consiste en la administración eficaz de un gen a un tejido o tipo de célula diana específicos de un paciente para tratar una enfermedad genética. Esta administración genética puede llevarse a cabo mediante vectores virales, como lentivirus, adenovirus o virus adenoasociados (AAV), inyectados in vivo a los pacientes o, alternativamente, mediante el trasplante autólogo de células modificadas genéticamente, una técnica empleada en la inmunoterapia del cáncer con células CAR(T) (revisado [1]). Hoy en día, las terapias génicas basadas en virus se utilizan de forma rutinaria en los laboratorios biomédicos para la investigación preclínica en modelos animales. Sin embargo, su historia en terapias clínicas humanas ha estado marcada por muchas transiciones durante los últimos 40 años.

Esquema de la terapia génica mediante un vector adenoviral. Fuente: US National Library of Medicine

La primera terapia génica de base vírica con éxito en humanos tuvo lugar a principios de los años 90, cuando un paciente que padecía inmunodeficiencia por adenosina deaminasa (ADA) fue tratado con infusiones de células T transformadas por un retrovirus recombinante portador del gen ADA [2]. Por aquel entonces, esta tecnología estaba llamada a transformar la medicina y se llevaron a cabo muchas terapias génicas basadas en virus para tratar enfermedades monogénicas humanas. Pero estas terapias de primera generación eran fuertemente inmunogénicas para los pacientes humanos, lo que restringía la administración y expresión de genes exógenos y también provocaba respuestas inmunitarias no deseadas en los sujetos tratados. De hecho, la muerte en 1999 de un paciente voluntario inscrito en un ensayo clínico para la terapia génica de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) con adenovirus, debido a una reacción de tormenta de citoquinas, suscitó preocupaciones sobre la seguridad y detuvo la financiación y la mayor parte de la investigación en este campo [3].

En años más recientes, sin embargo, los nuevos avances en nuestra comprensión de la biología viral han reavivado el interés por las terapias génicas basadas en virus, principalmente debido a la identificación de serotipos humanos "raros" con baja seroprevalencia o a la caracterización de los virus adenoasociados (AAV). Los AAV presentan una baja inmunogenicidad en humanos y muestran un amplio espectro de serotipos específicos de tejido, lo que, junto con la ingeniería de la cápside y el diseño de promotores génicos, permite la transducción específica de múltiples tipos de tejidos/células

Hasta la fecha, tres medicamentos de terapia génica basados en AAV han llegado al mercado comercial en todo el mundo: Glybera (Amsterdam Molecular Therapeutics), una terapia génica basada en AAV1 que administra el gen de la lipoproteína lipasa (LPL) a pacientes con deficiencia de LPL; Luxturna (Spark Therapeutics), un vector basado en AAV2 que administra el gen de la retinoide isomerohidrolasa RPE65 para prevenir la ceguera progresiva en la amaurosis congénita de Leber; y Zolgensma (Novartis), una terapia génica única que administra el gen SMN1 a pacientes con atrofia muscular espinal. Además, se están realizando en todo el mundo más de cien ensayos clínicos basados en AAV, que abarcan desde trastornos sanguíneos hasta afecciones oculares.

Por ejemplo, las empresas francesas SparingVision y Vivet Therapeutics están desarrollando tratamientos basados en AAV para enfermedades hereditarias de la retina y enfermedades metabólicas huérfanas, respectivamente; y la spin-off española Splice Bio estudia nuevas terapias génicas virales basadas en su tecnología patentada de plataforma de inteínas para tratar a pacientes con enfermedades genéticas incurables. De hecho, un caso reciente de éxito en el ecosistema biotecnológico español ha sido Viralgen (Parque Científico y Tecnológico de Gipuzkoa), uno de los principales fabricantes mundiales de AAV con certificación cGMP para tratamientos de terapia génica en pacientes humanos. Viralgen ha sido adquirida recientemente por Bayer en la mayor operación financiera de la historia de la biotecnología española (4.000 millones de euros), con la mediación de la firma valenciana de capital riesgo Columbus Venture Partners.

En el Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH), la Unidad de Vectores Neurotrópicos presenta una gran oportunidad para desarrollar nuevas investigaciones e ideas para la terapia génica basada en virus en investigación preclínica. La Unidad de Vectores Neurotrópicos ofrece un servicio centrado en la producción de vectores virales personalizados para investigadores, que son herramientas de gran valor para manipular la expresión genética en células cerebrales.

Referencias:

[1] J. T. Bulcha, Y. Wang, H. Ma, P. W. L. Tai, and G. Gao, “Viral vector platforms within the gene therapy landscape,” Signal Transduct Target Ther, vol. 6, no. 1, p. 53, Feb. 2021, doi: 10.1038/s41392-021-00487-6.

[2] W. F. Anderson, “Human gene therapy,” Science, vol. 256, no. 5058, pp. 808–813, May 1992, doi: 10.1126/science.1589762.

[3] S. E. Raper et al., “Fatal systemic inflammatory response syndrome in a ornithine transcarbamylase deficient patient following adenoviral gene transfer,” Mol Genet Metab, vol. 80, no. 1–2, pp. 148–158, 2003, doi: 10.1016/j.ymgme.2003.08.016.

[4] G. Conroy, “How gene therapy is emerging from its ‘dark age,’” Nature, vol. 612, no. 7940, pp. S24–S26, Dec. 2022, doi: 10.1038/d41586-022-04210-5.