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Líneas de investigación
En el sistema nervioso central, los axones están envueltos por mielina, una capa rica en lípidos producida por los oligodendrocitos, que protege a las fibras nerviosas y acelera la conducción de los potenciales de acción. La mielina no es estática, es dinámica y adaptable, y su alteración se ha asociado no solo a enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple, sino también a trastornos del neurodesarrollo (p. ej. enfermedades del espectro autista), enfermedades neurodegenerativas (p.ej. alzhéimer, párkinson) y al envejecimiento.
Las células oligodendrogliales – OPCs (células progenitoras de oligodendrocitos) y oligodendrocitos maduros – son esenciales para la formación, mantenimiento y regeneración de la mielina. A diferencia de los axones, la mielina perdida tras un proceso de desmielinización puede regenerarse gracias a las OPCs, células madre adultas del sistema nervioso central que, en respuesta al daño, se diferencian en nuevos oligodendrocitos que restauran la mielina. Sin embargo, esta capacidad regenerativa disminuye en diversas enfermedades, principalmente por la exposición crónica a la inflamación y por el envejecimiento.
Tanto las OPCs como oligodendrocitos maduros responden a la inflamación adoptando fenotipos asociados a la enfermedad, caracterizados por la expresión de genes de tipo inmune. No obstante, la función precisa de estos genes en las células oligodendrogliales y los mecanismos que gobiernan su interacción con la inflamación y el sistema inmune siguen sin estar definidos. Investigar estos aspectos es clave para aprovechar el potencial de las OPCs —el mayor reservorio de células madre en el cerebro adulto— y de los oligodendrocitos para modular la inflamación y mejorar la regeneración de la mielina.
Nuestro grupo investiga los mecanismos moleculares, celulares y sistémicos que regulan la formación, el mantenimiento y la regeneración de la mielina en el sistema nervioso central. Nuestro objetivo es entender por qué la regeneración de la mielina falla en diferentes patologías, especialmente en la esclerosis múltiple y el envejecimiento, para identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan limitar la neuroinflamación y potenciar la remielinización. Para ello, nos centramos en investigar cómo la interacción entre la inflamación, el sistema inmune y las células oligodendrogliales modula su capacidad regenerativa e inmunomoduladora en condiciones fisiológicas y patológicas. Con este fin, utilizamos modelos in vitro e in vivo, incluidos cultivos organotípicos, co-cultivos de OPCs/oligodendrocitos con células inmunes, y modelos murinos de desmielinización inducida por toxinas (lisolecitina, cuprizona). Combinando estos modelos con técnicas de biología molecular, histología, citometría de flujo y aproximaciones ómicas (secuenciación de nueva generación y epigenómica) aspiramos identificar factores y rutas que limiten la neuroinflamación y/o impulsen la remielinización.
Publicaciones relevantes
- Ageing impairs the regenerative capacity of regulatory T cells in central nervous system remyelination. Guzmán de la Fuente A, Dittmer M, Heesbeen E, de la Vega Gallardo N, White J, Young A, McColgan T, Dashwood A, Mayne K, Cabeza-Fernández S, Falconer J, Rodriguez-Baena FJ, McMurran CE, Innayatullah M, Rawji KS, Franklin RJM, Dooley J, Liston A, Ingram R, Tiwari VK, Penalva R, Dombrowski Y and Fitzgerald DC. Nature Communications. 2024 15, Art. 1870 (2024) https://doi.org/10.1038/s41467-024-45742-w
- Glial cell alterations in diabetes-induced neurodegeneration. Llorián-Salvador, M., Cabeza-Fernández, S., Gomez-Sanchez, J.A, de la Fuente A. Cell. Mol. Life Sci. 2024 81: 47 https://doi.org/10.1007/s00018-023-05024-y
- Navigating the transition to Principal Investigator. Alerie G de la Fuente. Immunology and Cell Biology. 2024 102(9):Immunolgy and 766-774 https://doi.org/10.1111/imcb.12821
- Immune–stem cell crosstalk in the central nervous system: how oligodendrocyte progenitor cells interact with immune cells. Sonia Cabeza-Fernández, Jessica A White, Christopher E McMurran, José A Gómez-Sánchez, Alerie G de la Fuente. Immunology & Cell Biology. 2023 101 (1): 25-35 https://doi.org/10.1111/imcb.12610
- Ageing and Neurodegenerative Disease: Is the Adaptive Immune System a Friend or Foe?. Katie Mayne, Jessica A. White, Christopher E. McMurran, Francisco J. Rivera & Alerie G. de la Fuente. Frontiers in Aging Neuroscience. 2020 https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.572090
- Changes in the oligodendrocyte progenitor cell proteome with ageing. Alerie G. de la Fuente, Rayner M.L. Queiroz, Tanay Ghosh, Christopher E. McMurran, Juan F. Cubillos, Dwight E. Bergles, Denise C. Fitzgerald, Clare A. Jones, Kathryn S. Lilley, Colin P. Glover & Robin J.M. Franklin. Molecular & Cellular Proteomics. 2020 19(8): 1281-1302 https://doi.org/10.1074/mcp.RA120.002102
- The fatty acid binding protein FABP7 is required for optimal oligodendrocyte differentiation during myelination but not during remyelination. Sarah Foerster, Alerie Guzman de la Fuente, Yoshiteru Kagawa, Theresa Bartels, Yuji Owada & Robin J. M. Franklin. Glia. 2020 68(7):1410-1420 https://doi.org/10.1002/glia.23789
- Pericytes stimulate oligodendrocyte progenitor cell differentiation during CNS remyelination. Alerie Guzman De La Fuente, Simona Lange, Maria Elena Silva, Ginez A Gonzalez, Herbert Tempfer, Peter van Wijngaarden, Chao Zhao, Ludovica Di Canio, Andrea Trost, Lara Bieler, Pia Zaunmair, Peter Rotheneichner, Anna O'Sullivan, Sebastien Couillard-Despres, Oihana Errea, Maarja A Mäe, Johanna Andrae, Liqun He, Annika Keller, Luis F Bátiz, Christer Betsholtz, Ludwig Aigner, Robin J M Franklin & Francisco J Rivera. Cell Reports. 2017 20(8):1755-1764 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.08.007
- Vitamin D receptor and retinoid X receptor heterodimer signalling regulates oligodendrocyte progenitor cell differentiation. Alerie Guzman de la Fuente, Oihana Errea, Peter van Wijngaarden, Ginez A Gonzalez, Christophe Kerninon, Andrew A Jarjour, Hilary J Lewis, Clare A Jones, Brahim Nait-Oumesmar, Chao Zhao, Jeffrey K Huang, Charles ffrench-Constant & Robin J M Franklin. Journal of Cell Biology. 2015 211(5):975-85 https://doi.org/10.1083/jcb.201505119
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- Regulatory T cells limit age-associated retinal inflammation and neurodegeneration. María Llorián-Salvador, Alerie G. de la Fuente, Christopher E. McMurran, Amy Dashwood, James Dooley, Adrian Liston, Rosana Penalva, Yvonne Dombrowski, Alan W. Stitt & Denise C. Fitzgerald. Molecular Neurodegeneration. 2024 19: 32 (2024) https://doi.org/10.1186/s13024-024-00724-w
- Regulatory T cell expansión prevents retinal degeneration in type 2 diabetes. María Llorián-Salvador, Daniel Pérez-Martínez, Miao Tang, Anna Duarri, Marta García-Ramirez, Anna Deàs-Just, Anna Álvarez-Guaita, Lorena Ramos-Pérez, Patricia Bogdanov, Jose A Gomez-Sanchez, Alan W Stitt, Cristina Hernández, Alerie G de la Fuente & Rafael Simó. Journal of Neuroinflammation. 2024 21(1):328 https://doi.org/10.1186/s12974-024-03323-0
- Novel therapeutic approaches to target neurodegeneration. Alerie G. de la Fuente, Silvia Pelucchi, Jerome Mertens, Monica Di Luca, Daniela Mauceri, Elena Marcello British Journal of Pharmacology. 2023 180 (13): 1651-1673 https://doi.org/10.1111/bph.16078
- Immune–stem cell crosstalk in the central nervous system: how oligodendrocyte progenitor cells interact with immune cells. Sonia Cabeza-Fernández, Jessica A White, Christopher E McMurran, José A Gómez-Sánchez, Alerie G de la Fuente. Immunology & Cell Biology. 2023 101 (1): 25-35 https://doi.org/10.1111/imcb.12610
- Brain-specific regulatory T cell expansion limits cognitive decline. Maria Llorián-Salvador, Alerie G. de la Fuente Trends in Molecular Medicine. 2023 29, Issue 7: 481-483 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.05.001
- Autoantibodies and microglia: boon or bane? Michelle Naughton & Alerie G de la Fuente. Brain. 2021 4;144(8):2231-2233 https://doi.org/10.1093/brain/awab269
- Changes in the oligodendrocyte progenitor cell proteome with ageing. Alerie G. de la Fuente, Rayner M.L. Queiroz, Tanay Ghosh, Christopher E. McMurran, Juan F. Cubillos, Dwight E. Bergles, Denise C. Fitzgerald, Clare A. Jones, Kathryn S. Lilley, Colin P. Glover & Robin J.M. Franklin. Molecular & Cellular Proteomics. 2020 19(8): 1281-1302 https://doi.org/10.1074/mcp.RA120.002102
- The fatty acid binding protein FABP7 is required for optimal oligodendrocyte differentiation during myelination but not during remyelination. Sarah Foerster, Alerie Guzman de la Fuente, Yoshiteru Kagawa, Theresa Bartels, Yuji Owada & Robin J. M. Franklin. Glia. 2020 68(7):1410-1420 https://doi.org/10.1002/glia.23789
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- The microbiota regulates murine inflammatory responses to toxin-induced CNS demyelination but has minimal impact on remyelination. Christopher E. McMurran, Alerie Guzman de la Fuente, Rosana Penalva, Ofra Ben Menachem-Zidon, Yvonne Dombrowski, John Falconer, Ginez A. Gonzalez, Chao Zhao, Fynn N. Krause, Adam M. H. Young, Julian L. Griffin, Clare A. Jones, Claire Hollins, Markus M. Heimesaat, Denise C. Fitzgerald & Robin J. M. Franklin. PNAS. 2019 116 (50):25311-25321 https://doi.org/10.1073/pnas.1905787116
- Aging restricts the ability of mesenchymal stem cells to promote the generation of remyelinating oligodendrocytes. Francisco J Rivera, Alerie G de la Fuente, Chao Zhao, Maria E Silva, Ginez A Gonzalez, Roman Wodnar, Martina Feichtner, Simona Lange, Oihana Errea, Eleni Priglinger, Anna O'Sullivan, Pasquale Romanelli, Janusz J Jadasz, Gabriele Brachtl, Richard Greil, Herbert Tempfer, Andreas Traweger, Luis F Bátiz, Patrick Küry, Sebastien Couillard-Despres, Robin J M Franklin & Ludwig Aigner. Glia. 2019 67(8): 1510-1525 https://doi.org/10.1002/glia.23624
- Pericytes stimulate oligodendrocyte progenitor cell differentiation during CNS remyelination. Alerie Guzman De La Fuente, Simona Lange, Maria Elena Silva, Ginez A Gonzalez, Herbert Tempfer, Peter van Wijngaarden, Chao Zhao, Ludovica Di Canio, Andrea Trost, Lara Bieler, Pia Zaunmair, Peter Rotheneichner, Anna O'Sullivan, Sebastien Couillard-Despres, Oihana Errea, Maarja A Mäe, Johanna Andrae, Liqun He, Annika Keller, Luis F Bátiz, Christer Betsholtz, Ludwig Aigner, Robin J M Franklin & Francisco J Rivera. Cell Reports. 2017 20(8):1755-1764 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.08.007
- Vitamin D receptor and retinoid X receptor heterodimer signalling regulates oligodendrocyte progenitor cell differentiation. Alerie Guzman de la Fuente, Oihana Errea, Peter van Wijngaarden, Ginez A Gonzalez, Christophe Kerninon, Andrew A Jarjour, Hilary J Lewis, Clare A Jones, Brahim Nait-Oumesmar, Chao Zhao, Jeffrey K Huang, Charles ffrench-Constant & Robin J M Franklin. Journal of Cell Biology. 2015 211(5):975-85 https://doi.org/10.1083/jcb.201505119
- Retinoid X receptor activation reverses age-related deficiencies in myelin debris phagocytosis and remyelination. Muktha S Natrajan, Alerie G de la Fuente, Abbe H Crawford, Eimear Linehan, Vanessa Nuñez, Kory R Johnson, Tianxia Wu, Denise C Fitzgerald, Mercedes Ricote, Bibiana Bielekova & Robin J M Franklin. Brain. 2015 138(12): 3581-3597 https://doi.org/10.1093/brain/awv289
