Snail1-induced partial epitelial-to-mesenchymal transition drives renal fibrosis in mice and can be targeted to reverse established disease

La fibrosis renal es una enfermedad devastadora que conduce a muerte por fallo renal, y para la que no existe tratamiento. En la fibrosis se produce una acumulación de miofibroblastos productores de colágeno que da lugar a una deposición masiva de fibras y con ello, la pérdida de función y la degeneración renal. Se había propuesto que la transición epitelio-mesénquima (TEM) puede convertir a las células epiteliales de los túbulos renales en miofibroblastos intersticiales, pero este concepto está sujeto a debate desde hace más de una década. Hace unos años, mostramos que la activación artificial de un inductor de TEM, Snail, en el riñón producía fibrosis renal, pero no pudimos demostrar si esta activación era la causante de la enfermedad. En este trabajo mostramos que la reactivación de Snail es crucial para el desarrollo de fibrosis. Hemos encontrado que Snail desdiferencia a las células tubulares pero que éstas no se transforman en miofibroblastos ni migran al intersticio, sino que se mantienen en los túbulos. Sin embargo, son las responsables del desarrollo de la fibrosis porque transmiten señales para promover (i) la producción de miofibroblastos (ii) la fibrogénesis y (iii) una inflamación sostenida. Mostramos también que la fibrosis inducida por Snail puede ser reversible y que la inhibición de Snail mejora la fibrosis originada por nefropatía obstructiva en ratones. Nuestros resultados aclaran el mecanismo que genera la fibrosis renal, reconcilia visiones antagónicas de distintos estudios previos de fibrosis y proporcionan la base para el diseño de nuevas terapias antifibróticas.