Microenvironmental Snail1-induced immunosuppression promotes melanoma growth.

Un estudio del Instituto de Neurociencias CSIC-UMH demuestra la función inmunosupresora de Snail1 en el microambiente tumoral del melanoma.

• La presencia de Snail1 en los fibroblastos contribuye al crecimiento tumoral al reducir la respuesta inmunitaria lo que podría limitar el éxito de las inmunoterapias.

(Foto: Marta Arumi-Planas, Berta Sanchez-Laorden, Francisco Javier Rodríguez-Baena y Francisco Cabello-Torres.)

Determinar el impacto de Snail1, un gen clave en el desarrollo embrionario, en la biología del melanoma es el objetivo de un estudio del Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche. Esta investigación, publicada recientemente en la revista Oncogene, se ha llevado a cabo en ratones y determina que la presencia de Snail1en los fibroblastos del microambiente del melanoma podría suponer una peor respuesta a las inmunoterapias a causa de su función inmunosupresora.

Hasta el momento, el papel de Snail1 se había descrito en los denominados carcinomas, tipos de cáncer que derivan de las células epiteliales, a diferencia de los melanomas, que derivan de células de la cresta neural. Por otro lado, actualmente existen evidencias de que un tumor no sólo consiste en las propias células tumorales, sino que estas también son capaces de afectar a las células antitumorales del microambiente que lo rodean, condicionándolas para que cambien a un rol protumoral. Por este motivo, está muy claro que el microambiente tumoral es clave para la progresión y la respuesta de las terapias contra todos los tipos de cáncer.

La primera fase de este estudio se centró en confirmar la presencia de Snail1 en el microambiente del tumor de melanoma y, para ello, los investigadores del laboratorio liderado por Berta Sánchez-Laorden, perteneciente al grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad del Instituto de Neurociencias, desarrollaron un modelo animal transgénico en el que las células del microambiente se muestran de color rojo para facilitar su detección. Una vez confirmada su activación, los investigadores determinaron que es en los fibroblastos donde se expresa concretamente este factor.

Los fibroblastos son células que forman tejido conectivo por todo el cuerpo, uniendo otros tejidos y órganos. Además, cuando se activan en un tumor o en su microambiente, pasan a llamarse fibroblastos asociados a cáncer porque regulan muchas de las funciones de ese tumor, como su crecimiento, su capacidad de invasión, e incluso su respuesta a diferentes terapias.
Los investigadores aislaron los fibroblastos de un modelo de roedor con melanoma y de otro modelo de ratón en el que se bloqueó la expresión de Snail1 en los fibroblastos, lo que les permitió comprobar que, cuando la expresión se bloquea en el microambiente, el melanoma no es capaz de crecer. También detectaron que bloquear Snail1 implicaba la disminución de Fap, una proteína importante en la biología de los fibroblastos, y cabe señalar que previamente la expresión de Fap en los pacientes, se había relacionado con una mayor capacidad inmunosupresora de estas células y peor pronóstico.

Posteriormente, realizaron un análisis transcriptómico, mediante secuenciación de ARN, que les permitió comprobar que esa señalización de Snail1 en los fibroblastos regula vías asociadas al sistema inmunitario, y detectaron una correlación entre la expresión de Snail1 y la expresión de genes inmunosupresores. Esta señalización inmunosupresora implica la existencia de moléculas asociadas al mal funcionamiento el sistema inmune, que impiden que éste detecte las células del tumor para que no las ataque.

Además, los investigadores del Instituto de Neurociencias llevaron a cabo un análisis del sistema inmune de los tumores y determinaron que en los tumores que no tenían Snail1 aumentaban las células antitumorales, los linfocitos T citotóxicos, y disminuía el número de células protumorales, lo que conlleva un menor crecimiento del melanoma.

La investigadora Marta Arumi-Planas, primera autora del artículo, señala que Snail1 es un factor que se encuentra activo durante el desarrollo embrionario y puede reactivarse cuando se dan condiciones patológicas como fibrosis y cáncer, por ello bloquear Snail1 no presentaría ningún efecto adverso. “Snail1 es una posible diana terapéutica porque no se expresa en adultos en condiciones normales y cuando lo bloqueamos sistemáticamente también frenamos o reducimos la capacidad de crecimiento de las metástasis”, explica Sánchez-Laorden.

La metástasis adquiere especial relevancia en el caso del melanoma porque es la principal causa de muerte en los pacientes pues, aunque se trata cáncer muy agresivo de piel, los tumores primarios se pueden extirpar mediante cirugía. Por ello, los investigadores llevaron a cabo el experimento de bloquear Snail1 en roedores que presentaban metástasis establecidas, y comprobaron que en ese caso disminuía la cantidad del tumor y el número de metástasis. Bloquear este factor en el microambiente se tradujo en un aumento de la supervivencia de los ratones.
Los robustos resultados de este estudio responden a una combinación de técnicas in vivo e in vitro, así como un profundo análisis transcriptómico que permite conocer la expresión de determinados genes, se han validado con diversas bases de datos de modelos animales y pacientes. Esta investigación supone un paso más en la ampliación del conocimiento científico sobre la interacción entre los factores de desarrollo y la progresión de los tumores cancerosos.