Meprin-β levels are increased in the brain and the cerebrospinal fluid of Alzheimer’s disease patients.

Un estudio identifica un aumento de la proteína meprin-β en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de personas con alzhéimer.

• El estudio, liderado por el IN UMH-CSIC, ha detectado un aumento de la forma activa de meprin-β en las fases avanzadas de la enfermedad y de su ARN mensajero en estadios intermedios.
• Los investigadores observan también un aumento de esta proteína al exponer neuronas humanas al beta-amiloide, lo que apunta a una posible relación entre ambos procesos.

(Foto: Equipo del laboratorio Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias del IN UMH-CSIC. Fuente: UMH)

Un equipo del laboratorio Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, liderado por Javier Sáez Valero, investigador del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha identificado un aumento de la proteína meprin-β en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de personas con alzhéimer. Los resultados, publicados en la revista Alzheimer’s Research & Therapy, muestran que es especialmente la forma activa de esta proteína la que se encuentra elevada y aportan nuevas evidencias sobre su posible relación con los procesos asociados al beta-amiloide, una de las características de la enfermedad.

El alzhéimer se caracteriza, entre otros cambios, por la acumulación de beta-amiloide en el cerebro. Este péptido se genera cuando la proteína precursora del amiloide (APP) es procesada por diferentes enzimas. Una de ellas es BACE1, sin embargo, existen otras enzimas capaces de actuar como β-secretasas, entre ellas meprin-β.

“Hasta ahora, gran parte de la atención se ha centrado en BACE1 como β-secretasa relevante en la enfermedad de Alzheimer. Nuestro trabajo demuestra que existe otra proteína, meprin-β, cuya forma activa aumenta en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo de personas con esta enfermedad”, explica Javier Sáez Valero, investigador principal del estudio.

Una proteína en dos estados

Meprin-β es una enzima que puede encontrarse en diferentes formas. Para estudiar qué ocurre durante el alzhéimer, los investigadores analizaron por separado su forma inmadura, todavía inactiva, y su forma madura y activa.

El equipo estudió muestras de corteza frontal de pacientes con distintos grados de la enfermedad y las comparó con muestras de personas sin alzhéimer. Las muestras se clasificaron según los estadios de Braak, una escala utilizada para describir la progresión de la patología en el cerebro.

Los resultados mostraron que la forma activa de meprin-β aumenta en las fases más avanzadas de la enfermedad, correspondientes a los estadios más avanzados de Braak, mientras que este incremento no se observaba en las fases iniciales. Además, los investigadores detectaron un aumento del ARN mensajero de MEP1B, el gen que contiene las instrucciones para producir esta proteína, en estadios intermedios y avanzados.

El equipo analizó también muestras de líquido cefalorraquídeo y detectó un aumento de la forma activa de meprin-β en las personas con alzhéimer. Este resultado es especialmente relevante porque el líquido cefalorraquídeo se obtiene mediante una punción lumbar y permite analizar moléculas relacionadas con los procesos que tienen lugar en el sistema nervioso. “Encontrar un aumento de la forma activa de meprin-β en el líquido cefalorraquídeo nos plantea nuevas preguntas sobre su relación con los cambios que se producen durante la enfermedad y sobre su posible utilidad como indicador”, explica Javier Sáez Valero.

La relación con el beta-amiloide

Para estudiar si el aumento de meprin-β podía estar relacionado con la acumulación de beta-amiloide, el equipo analizó el líquido cefalorraquídeo de ratas transgénicas que desarrollan una patología asociada a la acumulación de beta-amiloide. En estos animales también observaron un aumento de la forma activa de meprin-β.

A continuación, utilizaron neuronas humanas obtenidas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que permiten generar neuronas en el laboratorio y estudiar su respuesta ante diferentes condiciones. Al exponer estas células al péptido beta-amiloide Aβ42, los investigadores observaron un aumento significativo de meprin-β.

Imagen de un cultivo celular de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las neuronas están marcadas en verde y los astrocitos, en rojo. Autor: Carlos Avilés Granados.

“Cuando sometemos neuronas humanas a beta-amiloide, observamos también un aumento de meprin-β. Esto nos proporciona una conexión experimental entre uno de los elementos característicos del alzhéimer y la alteración que hemos encontrado en las muestras de pacientes”, explica Sergio Escamilla, primer autor del estudio.

El conjunto de resultados apunta a una posible relación entre la acumulación de beta-amiloide y el aumento de meprin-β. Los autores plantean que esta proteína podría participar en los procesos relacionados con el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP), aunque señalan que serán necesarios nuevos estudios para determinar su posible utilidad como indicador de la enfermedad.

El trabajo ha contado con la participación de investigadores del Centro Médico Universitario de Mainz (Alemania), la Universidad de Barcelona, y la Universidad de Gotemburgo (Suecia). El equipo de Javier Sáez Valero forma parte también del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL).

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER “Investing in your future”) de la Unión Europea, la red CIBERNED del Instituto de Salud Carlos III, el programa CIAICO de la Direcció General de Ciència i Investigació, de la Generalitat Valenciana, el Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades, la Agencia Estatal de Investigación y el Programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia.

Fuente: Instituto de Neurociencias UMH-CSIC (in.comunicacion@umh.es)