Impaired vasopressin neuromodulation of the lateral septum leads to social behavior deficits in Shank3B+/- male mice.

Descubren cómo una mutación ligada al autismo reduce la vasopresina y altera la conducta social.

• Este estudio del Instituto de Neurociencias demuestra que la vasopresina, un neuropéptido, regula la sociabilidad y la agresividad social.
• Los resultados abren la puerta a tratamientos que podrían restaurar los déficits sociales en el trastorno del espectro autista sin alterar la agresión social, activando receptores específicos de vasopresina.

(Foto: Equipo del laboratorio Cognición e interacciones sociales, liderado por Félix Leroy en el IN CSIC-UMH)

El laboratorio Cognición e interacciones sociales, dirigido por Félix Leroy en el Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, ha identificado por primera vez el mecanismo que conecta una mutación en el gen Shank3 con alteraciones en la conducta social. Utilizando un modelo de ratón con una mutación de este gen, vinculado al autismo, el estudio demuestra que la vasopresina, una hormona cerebral clave en las relaciones sociales, no se libera correctamente en el septum lateral. El trabajo, publicado en Nature Communications, muestra cómo la correcta liberación de vasopresina en esta región regula comportamientos sociales mediante dos rutas distintas de receptores: una que regula la sociabilidad y otra que regula la agresividad social, y cómo su activación selectiva puede revertir los déficits de interacción social sin disparar respuestas agresivas indeseadas.

Estos resultados aportan por primera vez una explicación detallada de cómo una mutación genética vinculada al autismo desemboca en problemas de interacción social. Hasta ahora se sabía que el gen Shank3 estaba relacionado con este trastorno, pero faltaba entender el mecanismo biológico que lo conecta con los síntomas. La clave, según demuestra este estudio, está en la vasopresina: una hormona cerebral que actúa como mensajero entre neuronas y que resulta esencial para regular la sociabilidad y la agresividad en los machos de ratón.

Los investigadores observaron que en los animales con la mutación se pierde parte de la población de neuronas liberadoras de vasopresina en el núcleo de la estría terminal (BNST). Además, confirmaron que estas neuronas liberan vasopresina en el septum lateral y el resultado es que apenas llega vasopresina a esta zona. Esa alteración explica por qué los ratones con la mutación muestran menos sociabilidad y una reducción notable de la agresividad defensiva, un comportamiento que, en condiciones normales, permite a los machos defender su territorio.

Imagen del cerebro de ratón en la que se observan neuronas productoras de vasopresina (verde) en la estría terminal (BNST). En rojo se aprecian las conexiones excitadoras que contactan con estas células. Fuente: Nature Communications.

Además, el estudio demuestra que la vasopresina actúa en el septum lateral a través de dos receptores diferentes, cada uno responsable de un aspecto de la conducta: el receptor AVPR1a controla la sociabilidad, mientras que el receptor AVPR1b regula la agresión social. Cuando los investigadores manipularon estos receptores, comprobaron que podían rescatar cada comportamiento de forma independiente: “Conseguimos mejorar la sociabilidad sin aumentar la agresividad, algo fundamental si pensamos en un futuro tratamiento”, señala Leroy.

Para comprobarlo, el equipo recurrió a un nuevo biosensor de vasopresina desarrollado en colaboración con el laboratorio de Yulong Li de la Universidad de Pekín. Esta herramienta, nunca antes aplicada a esta hormona, permitió visualizar en tiempo real cómo se liberaba la vasopresina en el cerebro. “Gracias a esta tecnología pudimos demostrar que la alteración no estaba en todo el sistema nervioso, sino en un circuito muy específico”, subraya María Helena Bortolozzo-Gleich, primera autora del estudio. Además, la colaboración con investigadores de la Universidad de Zúrich les permitió validar la fiabilidad de los resultados a través del análisis computacional de los datos.

Los resultados de esta investigación están protegidos mediante una solicitud de patente orientada a desarrollar fármacos capaces de activar de forma selectiva el receptor AVPR1a, responsable de la sociabilidad. La idea es diseñar terapias que mejoren los déficits sociales en personas con autismo sin inducir efectos secundarios relacionados con la agresividad. El estudio se ha realizado en ratones macho porque la vía de la vasopresina está más desarrollada en los machos y solo ellos muestran la agresión territorial que se quería analizar. Esta diferencia sexual podría ayudar a explicar, al menos en parte, por qué el autismo es más frecuente en varones, aunque también se baraja que en mujeres el trastorno pueda manifestarse de forma distinta o estar infradiagnosticado. “Nuestros resultados apuntan a que los tratamientos del futuro podrían personalizarse teniendo en cuenta estas diferencias”, añade Leroy.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea, el programa de becas CIDEGENT de la Generalitat Valenciana, la Fundación Severo Ochoa y la Fundación “la Caixa”. Además, ha contado con el apoyo económico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, la Fundación de Ciencias Naturales de China y la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza.
La investigación forma parte del proyecto MotivatedBehaviors (H2020-ERC-STG/0784, n°949652), cuyo objetivo es estudiar el papel del septum lateral en la regulación de los comportamientos motivados para desvelar los cambios que se producen en trastornos asociados con deficiencias de comportamiento social.

En esta línea, Leroy ha desarrollado una amplia trayectoria en el estudio de esta región cerebral. En 2023, su grupo publicó en Cell un trabajo que demostró cómo la señalización de la hormona liberadora de corticotropina desde la corteza prefrontal hasta el septum lateral suprime la interacción con individuos familiares. Este recorrido científico ha consolidado a Leroy como referente en el campo, reconocimiento que se ha visto reforzado con el galardón EBBS Mid Career Award, otorgado recientemente por la European Brain and Behaviour Society.

Fuente: Instituto de Neurociencias CSIC-UMH (in.comunicacion@umh.es)