Cooperative control of neuron-specific repressive chromatin states by intellectual-disability-linked KDM1A and KDM5C demethylases.

Investigadores del IN CSIC-UMH descubren cómo la interacción de dos “guardianes epigenéticos” protege la identidad de las neuronas

• Este trabajo muestra que las enzimas KDM1A y KDM5C5 colaboran para evitar que las neuronas activen genes inadecuados, lo que garantiza su correcto funcionamiento.
• El hallazgo, publicado en Cell Reports, abre nuevas vías para comprender el origen de trastornos neurológicos asociados a mutaciones en estos genes, como la discapacidad intelectual.

(Foto: Los investigadores del IN CSIC-UMH Sergio Niñerola, Ángel Barco, Juan Paraíso Luna y Beatriz del Blanco)

Las neuronas son células altamente especializadas y su correcto funcionamiento depende de que conserven su identidad a lo largo de toda la vida. El equipo del laboratorio Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal, dirigido por Ángel Barco en el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, ha identificado que dos enzimas, KDM1A y KDM5C, interactúan para trabajar como auténticos “guardianes epigenéticos”. Su función es silenciar los genes que no corresponden a las neuronas y mantener activas únicamente las instrucciones adecuadas.

Para llevar a cabo este estudio, publicado recientemente en la revista Cell Reports, el equipo utilizó un modelo de ratón en el que eliminaron simultáneamente los genes de KDM1A y KDM5C en neuronas del cerebro adulto. Esto les permitió estudiar qué ocurre cuando se pierde este control epigenético en neuronas maduras, y no solo durante el desarrollo. “Lo sorprendente es que la acción conjunta de estas dos enzimas va más allá de la suma de sus efectos individuales”, señala Barco y explica: “Cuando ambas fallan, las neuronas empiezan a expresar genes que no les corresponden, con consecuencias negativas para la memoria, la capacidad de aprendizaje y la regulación de la ansiedad del animal”.

Mediante un enfoque multidisciplinar que combina genética, biología molecular, electrofisiología, microscopía de superresolución, estudios de comportamiento y análisis genómicos a gran escala, los investigadores observaron que la pérdida de ambas enzimas altera profundamente el paisaje epigenético de la neurona: numerosas regiones del genoma acumulaban una marca epigenética (H3K4me3) asociada normalmente a genes activos en zonas que deberían permanecer inactivas. Además, detectaron una desorganización en la estructura tridimensional del genoma neuronal. Estos cambios se traducen en alteraciones en la fisiología de las neuronas, como una mayor excitabilidad, que repercuten negativamente en el comportamiento y en las capacidades cognitivas de los ratones.

Imágenes del núcleo de una neurona excitadora de un ratón control (izquierda) y de un ratón en el que se han eliminado simultáneamente KDM1A y KDM5C en el cerebro adulto. En grises se muestra la señal de DAPI (ADN) y en colores la señal de H3K27me3, una marca epigenética asociada a represión. Fuente: Cell Reports.

Estos resultados suponen un avance para entender el origen de los trastornos neurológicos asociados a la discapacidad intelectual causados por mutaciones en reguladores epigenéticos: “Comprender cómo interaccionan estas enzimas no solo nos ayuda a descifrar la biología de las neuronas, sino también a identificar posibles mecanismos implicados en enfermedades neurológicas”, destaca Juan Paraíso Luna, co-primer autor del artículo.

Este estudio complementa trabajos previos del mismo laboratorio que ya habían demostrado la relevancia de cada una de estas enzimas por separado: KDM1A, esencial para preservar la organización tridimensional del genoma y prevenir su deterioro asociado al envejecimiento, y KDM5C, necesaria para evitar transcripciones erróneas y afinar la respuesta de las neuronas a los estímulos. La novedad ahora es que ambas proteínas cooperan para preservar la identidad neuronal. “Las mutaciones en los genes de KDM1A y KDM5C se han asociado en humanos con discapacidad intelectual y otros trastornos neurológicos, por lo que este trabajo abre una ventana a nuevas investigaciones que nos pueden ayudar a profundizar en el origen de ciertas enfermedades del cerebro”, concluye Barco.

Este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración con el grupo del catedrático del Área de Fisiología de la UMH Emilio Geijo y a la financiación de La Marató de TV3, la Agencia Estatal de Investigación, la Generalitat Valenciana y la Fundación “LaCaixa”.

Fuente: Instituto de Neurociencias CSIC-UMH (in.comunicacion@umh.es)