Grupo REPROGRAM: Reprogramación de células talámicas para el restablecimiento de circuitos sensoriales

RESUMEN DEL PROYECTO

El equipo de investigación del Instituto de Neurociencias perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas dirigido por las Dras. Guillermina López Bendito, Ana Carmena y el Prof. Miguel Ángel Valdeolmillos López colaboran conjuntamente para abordar la investigación de la REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS TALÁMICAS PARA EL RESTABLECIMIENTO DE CIRCUITOS SENSORIALES.

Los avances recientes en el campo de la reprogramación, han desafiado la idea de que las células del Sistema Nervioso Central (SNC) están irrevocablemente destinadas a adquirir un destino celular específico al poseer programas genéticos fijos. De hecho, trabajos pioneros han demostrado que la astroglía procedente de la corteza cerebral de ratones postnatales y adultos puede ser reprogramada in vitro a través de la expresión forzada de factores de transcripción neurogénicos. Estos hallazgos abren la posibilidad de nuevas estrategias en el uso de la astroglía endógena para la reparación neuronal. Desde esta perspectiva, nuestra hipótesis es que estas células gliales pueden ser una diana ideal para su conversión en neuronas en casos de daño neuronal sobrevenido a la deprivación sensorial. En este proyecto comprobaremos si los astrocitos del tálamo, una estructura central en la organización de las conexiones sensoriales que llegan al cerebro, son susceptibles de ser reprogramados en neuronas talamocorticales específicas in vitro e in vivo. Para lograr este objetivo, primeramente, identificaremos factores de transcripción talámicos específicos de núcleos sensoriales, con capacidad de reprogramar y convertir astrocitos en neuronas talamocorticales específicas. Además, en animales sensorialmente deprivados analizaremos si es posible reprogramar in vivo astrocitos talámicos a neuronas específicas, como punto de partida para el diseño de nuevas terapias destinadas a la restauración de circuitos neuronales alterados.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Una característica de los cerebros deprivados sensorialmente es la pérdida de neuronas centrales, como son las talámicas (Yücel, 2003). Por lo tanto, la posibilidad de generar neuroplasticidad sin restricciones temporales o restaurar circuitos sensoriales centrales es de gran potencial, si bien representa un desafio considerable. En este sentido, el objetivo general del proyecto consiste en el desarrollo de un acercamiento de alto riesgo y elevado beneficio para reprogramar células talámicas para controlar la plasticidad y promover la restauración de circuitos sensoriales. Nuestros objetivos específicos son (objetivo 1) identificar los genes maestro implicados en el control y destino de las neuronas sensoriales talámicas, (objetivo 2) descifrar el código molecular necesario para reprogramar neuronas talámicas de una modalidad sensorial a otra in vivo, y (objetivos 3 y 4) inducir la remodelación de conexiones específicas en modelos murinos controles y sensorialmente deprivados, mediante el empleo de células talámicas endógenas. Esperamos que nuestro acercamiento multidisciplinar desvele aspectos cruciales sobre el grado en el que las entradas sensoriales y las conexiones talamocorticales controlan la modulación funcional de las áreas corticales, en última instancia moldeando el comportamiento perceptual. La comprensión de la naturaleza de estos cambios neuroplásticos, no es sólo importante para establecer el verdadero potencial adaptativo del cerebro, sino también para determinar las restricciones subyacentes durante el desarrollo y para guiar nuevas estrategias rehabilitadoras.

PUBLICACIONES

• Herrero-Navarro A, Puche-Aroca L, Moreno-Juan V, Sempere-Ferràndez A, Espinosa A, Susín R, Torres-Masjoan L, Leyva-Díaz E, Karow M, Figueres-Oñate M, López-Mascaraque L, López-Atalaya JP, Berninger B, López-Bendito G (2021) Astrocytes and neurons share brain region-specific transcriptional signatures. Sci Adv. 2021 Apr 7;7(15):eabe8978. doi: 10.1126/sciadv.abe8978.
• Antón-Bolaños N, Sempere-Ferràndez A, Guillamón-Vivancos T, Martini FJ, Pérez-Saiz L, Gezelius H, Filipchuk A, Valdeolmillos M, López-Bendito G. (2019) Prenatal activity from thalamic neurons governs the emergence of functional cortical maps in mice. Science Jun 7;364(6444):987-990. doi: 10.1126/science.aav7617.
• López-Bendito G, (2018) Development of the thalamocortical interactions: Past, present and future. Neuroscience. 2018 Aug 10;385:67-74. doi: 10.1016/j.neuroscience.2018.06.020.
• Antón-Bolaños, N, Espinosa-Martínez, A, López-Bendito, G (2018) Developmental interactions between thalamus and cortex: a true love reciprocal story. Curr Opin Neurobiol Oct; 52:33-41. doi: 10.1016/j.conb.2018.04.018.