Grupo CANCERMET: Mecanismos de cáncer y metástasis

RESUMEN
El desarrollo de metástasis es la principal causa de muerte en los pacientes afectados de cáncer. La misión del Proyecto Redes Genéticas y Mecanismos de Cáncer y Metástasis (acrónimo redCANCERMET) es el estudio de los mecanismos moleculares causativos de cáncer y metástasis en animales intactos para contribuir de forma significativa a la innovación en detección y tratamientos dirigidos a tumor, células madre del cáncer, y metástasis.

El cáncer es una enfermedad que se desarrolla en distintas etapas, e implica alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores, así como la interacción entre las células tumorales y su microambiente. El cáncer influye y está profundamente influido por factores sistémicos como las hormonas o el sistema inmune. Por ello, este proyecto propone el estudio de redes genéticas de cáncer definidas por su capacidad de iniciar transformación maligna in situ y en animales intactos. El proyecto actual combina herramientas genéticas avanzadas, innovación y diseño de reporteros de tumor y metástasis de alta resolución, meta-análisis de datos de genómica funcional, proteómica y transcriptómica, y desarrollos para una plataforma de cribado in vivo de librerías de pequeños compuestos para priorizar drogas con potencial actividad anti-cancerígenos y anti-metastáticos para priorizar drogas para futuros estudios pre-clínicos. Gracias al proyecto anterior (PROMETEO/2008/134), hemos completado ya una búsqueda de alto rendimiento de genes de metástasis y tumor usando una librería de 5.000 transgenes de RNA interferente y generado un modelo murino de tumor de sistema nervioso periférica.

Los principales logros del proyecto (14 publicaciones con un factor de impacto acumulado de IF=142.261) incluyen la identificación de una nueva hormona de la familia de la insulina como en sensor universal de tumores que media coordinación entre crecimiento y maduración (Science, 2012) o nuevos mecanismos de acción de Notch en tumores, como la cooperación entre Notch y microRNA conservados, miR-8/miR-200c (EMBO J 2011; y Morante et al, enviado), y miR-7 (da Ros et al.) o la identificación en Drosophila y validación en células humanas de la histona demetilasa KDM5A/lid como un componente central del complejo represor de Notch (Genes and Dev, 2010), y la cooperación insospechada entre Notch y la inactivación de la histona metiltransferasa EZH2/E(z), previamente caracterizada como oncogén (Nature Med, 2012). Descubrimiento y caracterización del papel de NRG1/ErbB en neurofibromatosis (J. Neuroscience, 2009), y la caracterización de las interacciones físicas y funcionales entre el receptor ErbB y L1-CAM (PlosONE, 2012) en crecimiento tumoral y/o metástasis.

El proyecto actual, REDES GENÉTICAS y MECANISMOS DE CÁNCER Y METÁSTASIS, incorpora e integra los recientes avances científicos en cáncer y la metástasis y propone innovaciones e implementaciones de avances tecnológicos para un abordaje más dinámico, y un enfoque sistémico e integral de los procesos del cáncer en animales intactos. El objetivo principal sigue siendo identificar genes, y redes de genes causativos de crecimiento tumoral y de metástasis, y utilizar este conocimiento para ayudar a predecir capacidad metastática, e identificar nuevas dianas antitumorales.

RESUMEN
Nuestra investigación está centrada en entender las causas del cáncer. En este sentido, el proyecto que presentamos se enmarca en la estrategia de la Generalitat Valenciana de combatir enfermedades de gran impacto social, emocional y económico, y mejorar la calidad de vida. Sólo en niños, cada año se diagnostican 35.000 casos de cáncer, y para algunos no hay cura. La investigación básica ayuda a entender mejor la biología y genética del cáncer, y a ajustar los tratamientos a cada paciente. La lista de problemas asociados al tratamiento subraya la necesidad de mejorar los tratamientos y a tratar el cáncer, pero también los síntomas.

A lo largo de proyectos anteriores (PROMETEO2008 y PROMETEOII2013) y utilizando búsquedas de alto rendimiento en Drosophila, hemos contribuido a descubrir nuevos mecanismos que operan en algunos tipos de leucemias infantiles, y tumores adultos como el cáncer de páncreas, próstata y mama. Publicaciones recientes han ampliado el mapa de los mecanismos moleculares de Notch en cáncer y su intersección con microRNAs y RNA no-codificantes y la chromatina (Da Ros et al., 2013, Morante et al.,2013, Ntzichristos et al., 2013,Muleroet al., 2013, Dominguez, 2014, Rios et al., 2015,Vallejo et al. 2015, Oswald, et al., 2016.Estas publicaciones ilustran la singularidad de nuestro grupo, y las colaboraciones internacionales. La actividad 1—utilizará un abordaje más multidisciplinar e implementará una plataforma de cribado (HTS) mediante la innovación y generación de herramientas que agilicen el proceso de búsqueda. Proponemos el reposicionamiento de particulares fármacos anti-inflamatorios como estrategia para tratar un tipo de cánceres asociados a Notch y la vía de PI3K/Akt (Villegas et al.) y continuar construyendo sobre los esfuerzos ya iniciados. La actividad 2—está centrada en papel de la hormona Dilp8, un nuevo miembro de la familia de la insulin/IGF1 que se activa en tumores y durante regeneración (Garelli et al., 2012) y que actúa en el cerebro (Vallejo et al. 2015) regulando la producción de otras hormonas clave del crecimiento y cáncer de crecimiento, insulina. El déficit de esta hormona en el contexto de cáncer produce estrés metabólico y muerte de las larvas con cáncer. La investigación propuesta avanzará este incipiente campo y es esperable que contribuya a descubrir manifestaciones sistémicas del cáncer y sus síntomas). Estas dos sublíneas emergen de los resultados recientes y avances tecnológicos del grupo, y de la resolución de aplicar una visión más integradora y multilateral del problema y están dirigidas por un equipo competente. La meta del proyecto ‘CancerMEC y TERAP’ es pues producir avances fundamentales en la comprensión de la biología del cáncer y descubrir y fomentar el desarrollo de nuevas moléculas que sean más activas y eficaces que las terapias actuales para estos cánceres.

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