Metabolic rewiring induced by ranolazine improves melanoma responses to targeted therapy and immunotherapy.

Un estudio coliderado por el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH plantea una alternativa terapéutica para tratar el melanoma.

• El fármaco ranolazina, utilizado para tratar la angina de pecho crónica, podría mejorar la respuesta a las terapias contra el melanoma.
• Se trata de una investigación multicéntrica desarrollada por el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH, el centro de investigación biomédica Navarrabiomed, y el IRB Barcelona.

(Foto: Francisco Javier Rodríguez-Baena y Berta Sánchez-Laorden)

La prestigiosa revista Nature Metabolism ha publicado los resultados de un estudio en ratones que determina que la ranolazina, un fármaco que actualmente se administra en pacientes para tratar dolencias cardiacas, logra retrasar la aparición de tumores resistentes al tratamiento contra el melanoma, bloqueando el metabolismo de los ácidos grasos. Esta investigación ha sido coliderada por el Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, junto con los centros de investigación biomédica Navarrabiomed e IRB Barcelona.

El melanoma es el tipo de cáncer de piel más agresivo y, aunque sólo representa el 10% de los casos de cáncer de piel, es responsable del 90% de las muertes asociadas a tumores cutáneos. Además, a lo largo de 2022 se diagnosticaron, solamente en el España, 7.500 nuevos casos de melanoma. Gracias a la aparición de las terapias dirigidas e inmunoterapias, se ha mejorado el tratamiento clínico de las personas afectadas con este tipo de cáncer, sin embargo, estas terapias todavía presentan limitaciones porque el 50% de los pacientes no responden de manera adecuada e incluso desarrollan resistencia.

La evidencia apunta a que esta resistencia podría estar vinculada a una reprogramación metabólica en las células de cáncer que consistiría en un cambio en la forma en la que las células procesan y utilizan los nutrientes. Esta investigación demuestra, por primera vez de forma funcional, que el metabolismo de los ácidos grasos juega un importante papel en el desarrollo de resistencia al tratamiento de melanoma.

Los investigadores han confirmado que se produce un aumento de la oxidación de los ácidos grasos durante el tratamiento a largo plazo con inhibidores de BRAF, uno de los genes claves en la progresión tumoral, lo que contribuye a la resistencia a terapia.

La ranolazina aumenta la eficacia de la terapia dirigida contra el melanoma porque tiene la capacidad de actuar sobre esta oxidación de los ácidos grasos. Además, la aplicación de este fármaco permite que las células de melanoma sean más visibles para el sistema inmunitario mejorando la respuesta a las inmunoterapias y aumentando la capacidad de los linfocitos de controlar el crecimiento tumoral.

El tratamiento con ranolazina aumenta el número de linfocitos antitumorales (verde) que infiltran el tumor (azul) y favorecen la acción de la inmunoterapia.

Los investigadores del laboratorio liderado por Berta Sánchez-Laorden, perteneciente al grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad del Instituto de Neurociencias, han desarrollado ensayos de inmunoterapia con ratones y han llevado a cabo el estudio de las células inmunes del microambiente tumoral. Francisco Javier Rodríguez Baena, primer coautor del artículo, señala que: “Es necesario estudiar en profundidad no solo las células tumorales sino también las del ambiente que las rodea. Este entorno es clave para la resistencia terapéutica. Este enfoque integral está revolucionando las terapias y mejorando el tratamiento del melanoma y otros cánceres”.

La combinación de las terapias actuales con ranolazina podría ofrecer una alternativa terapéutica para estos pacientes, mejorando su respuesta clínica. En esta línea, Sánchez-Laorden destaca que: “La inmunoterapia se ha consolidado como una estrategia terapéutica fundamental en melanoma y otros tipos de cáncer. Este trabajo muestra el impacto beneficioso de la combinación de ranolazina con inmunoterapia en modelos preclínicos de melanoma, lo que respalda su posible aplicación en pacientes”.

La Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed, dirigida por Imanol Arozarena Martinicorena, ha coordinado el transcurso de la investigación y se ha encargado de realizar los experimentos relacionados con la resistencia a las terapias dirigidas y el estudio de cómo la ranolazina afecta a la inmunogenicidad de las células de melanoma. Por su parte, el grupo de investigación Células Madre y Cáncer del IRB Bercelona, liderado por Salvador Aznar-Benitah, ha llevado a cabo los análisis de secuenciación de RNA de célula individual, que han permitido conocer en detalle el efecto del fármaco en el estado metabólico de las células tumorales.

Este estudio, que ha sido posible gracias a la financiación concedida por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Gobierno de Navarra, el Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y la Melanoma Research Alliance, es un claro ejemplo de que la investigación básica puede aportar mucho al reposicionamiento de fármacos, lo que permite acortar significativamente los plazos para dar respuestas a pacientes que sufren enfermedades tan prevalentes como el cáncer.