Lack of IL-1R8 in neurons causes hyperactivation of IL-1 receptor pathway and induces MECP2-dependent synaptic defects

Los errores que ocurren en el cerebro durante su desarrollando pueden llevar a condiciones como el autismo y la esquizofrenia. Esos errores también son la base de trastornos genéticos raros como el síndrome de Rett y el síndrome de duplicación de MeCP2, que se caracterizan por discapacidades cognitivas y físicas severas. Muchas personas con trastornos del desarrollo del sistema nervioso portan mutaciones en genes que codifican proteínas de las sinapsis (las uniones entre neuronas que permiten el intercambio de información en esas células). Sin embargo, no todas las personas con estas mutaciones desarrollan un trastorno neurológico, lo que indica que factores no genéticos también juegan un papel. Uno de los principales factores no genéticos que pueden influir en el riesgo y la gravedad de los trastornos del desarrollo neurológico son los procesos inflamatorios en el cerebro. Aunque la inflamación es una parte normal de la respuesta inmune del cuerpo en respuesta a amenazas tales como microorganismos invasores o el daño tisular, la activación anormal del sistema inmunológico en la primera infancia puede desencadenar una inflamación excesiva y aumentar el riesgo de trastornos neurológicos, aunque aún no están claro los mecanismos subyacentes.

Los experimentos de Tomasoni y sus colegas del IRCCS Humanitas en Milan en colaboración con el Instituto de Neurociencias (UMH-CSIC) en Alicante demuestran que ratones genéticamente modificados con inflamación cerebral tienen sinapsis anormales y no pueden aprender correctamente. Estos ratones mutantes también tienen niveles excesivos de la proteína MeCP2 que regula la función sináptica durante el desarrollo. El estudio proporciona la primera evidencia que relaciona directamente la inflamación del cerebro con una proteína críticamente implicada en síndromes del desarrollo (MeCP2 está ausente en los cerebros de las personas con síndrome de Rett y se encuentra anormalmente aumentada en los cerebros de los pacientes afectados por el síndrome de duplicación de MeCP2). La corrección genética de los niveles de MeCP2 en estos animales rescata estos defectos sinápticos. Además, Tomasoni et al. también muestran que un medicamento llamado anakinra – usado para tratar una enfermedad inflamatoria llamada artritis reumatoide – reduce los niveles de MeCP2 en ratones mutantes y con ello mejora sus problemas en la realización de tareas cognitivas. El estudio, por tanto, abre la posibilidad de que los medicamentos anti-inflamatorios pueden ser beneficiosos en el tratamiento de algunos trastornos del desarrollo del sistema nervioso.

El trabajo está liderado por las investigadoras Romana Tomasoni y Michela Matteoli del IRCCS Humanitas en Milan (Italia) y cuenta con la colaboración de los investigadores Jose P. Lopez-Atalaya y Angel Barco del Instituto de Neurociencias (UMH-CSIC).