NEUROCROM: TRANSCRIPTIONAL AND EPIGENETIC DYSREGULATION IN NEURODEVELOPMENTAL DISORDERS

RESUMEN
Los equipos de investigación del Instituto de Neurociencias pertenecientes al Consejo Superior de Investigaciones Científicas dirigidos por los Drs. Angel Barco y Eloisa Herrera continúan su colaboración para abordar de forma coordinada la investigación de la DESREGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL Y EPIGENÉTICA EN TRASTONOS DEL DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO.

El ensamblaje de los circuitos neuronales es el resultado de una secuencia precisa de eventos durante el desarrollo que están en gran medida orquestados por factores epigenéticos y transcripcionales. Estos incluyen los procesos de migración celular, especificación dendrítica y axonal, crecimiento de neuritas, guia axonal, ensamblaje con las células diana, y remodelado de los circuitos por la experiencia. Los defectos en esa secuencia de eventos tienen un impacto dramático en la funcionalidad del circuito, dando lugar en función de la gravedad de los mismos a la reabsorción del embrión, a la muerte prematura del neonato o a trastornos neuropsiquiátricos que se manifiestan en el individuo adulto. Estudios recientes indican que un gran porcentaje de las mutaciones que dan lugar a trastornos genéticos que afectan al desarrollo del sistema nervioso están originados por mutaciones en genes que codifican factores de transcripción y enzimas que regulan la modificación de la cromatina. Los investigadores que lideran esta propuesta han sido pioneros en la investigación de los mecanismos transcripcionales y epigenéticos que subyacen a la formación de circuitos neuronales durante el desarrollo del sistema nervioso y del papel de las modificaciones posttraduccionales de histonas en cognición y discapacidad intelectual. En el marco de este proyecto, proponemos investigar como la desregulación de programas génicos controlados por factores de transcripción y epigenéticos de particular relevancia clínica, tales como el factor de transcripción ZIC2, cuya mutación causa exencefalia y holoprosencefalia de tipo 5; el represor MECP2, asociado al síndrome de Rett; las acetiltransferasas de lisinas CBP y P300 asociadas al síndrome de Rubinstein-Taybi; y otros factores epigenéticos y transcripcionales implicados en alteraciones en circuitos neuronales y discapacidad intelectual. Los resultados obtenidos en este proyecto contribuirán a: (i) esclarecer el papel de determinados procesos transcripcionales y epigenéticos en el desarrollo del sistema nervioso de mamíferos; (ii) proporcionar nuevos datos acerca de la etiología molecular de estas enfermedades; y (iii) identificar nuevas dianas y estrategias terapeúticas para estos trastornos.

RESUMEN DEL PROYECTO

La financiación de la Generalitat Valencia permitió la creación en el año 2012 del Grupo NEUROCROM, que coordina los esfuerzos de dos equipos de investigación ubicados en el Instituto de Neurociencias (UMH-CSIC) de Alicante (los grupos dirigidos por los Drs. Angel Barco y Eloisa Herrera) para investigar los MECANISMOS TRANSCRIPCIONALES Y EPIGENETICOS QUE SUBYACEN A DESORDENES DEL DESARROLLO Y MADURACION DEL SISTEMA NERVIOSO.

La supervivencia y autonomía de los animales depende de la capacidad de sus cerebros para recibir, procesar, almacenar y recuperar información sensorial. Para que esto sea posible es esencial que las múltiples cascadas de transducción de señales en neuronas estén perfectamente coordinadas, tanto en estadios tempranos del desarrollo del CNS como en etapas posteriores de remodelación de circuitos neuronales dependientes de la experiencia, y en el cerebro adulto. Aguas abajo de estas cascadas, la activación de programas génicos por factores de transcripción (FT) y cambios epigenéticos en la cromatina, tales como la metilación y acetilación de histonas o la metilación del ADN, juegan un papel esencial definiendo la identidad celular, y orquestando la formación, maduración y plasticidad de los circuitos neuronales. El equipo de investigación NEUROCROM, constituido por un grupo líder en el estudio de mecanismos transcripcionales en el desarrollo del sistema nervioso (grupo dirigido por la Dra. Eloisa Herrera) y otro líder en la investigación de la regulación transcripcional y epigenética en síndromes de dicapacidad intelectual (grupo dirigido por el Dr. Angel Barco), planteaba como objetivos del grupo el estudio de los ratones modelo para el síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) y otros trastornos del desarrollo del sistema nervioso derivados de defectos en transcripción (dependiente de FT específicos tales como ZIC2 y SRF) y epigenéticos (derivados de defectos en la acetilación de histonas). La fase I del proyecto, desarrollada entre 2012 y 2015, ha sido muy exitosa y ha permitido alcanzar los 5 objetivos científicos planteados. En concreto, hemos: 1) Proporcionado nuevos datos acerca de la etiología molecular del SRT; 2) Esclarecido el papel de determinados procesos epigenéticos, como la acetilación de histonas dependiente de CBP, en el desarrollo del sistema nervioso de mamíferos; 3) Definido el papel de esos procesos en la remodelación de los circuitos neuronales por la experiencia postnatal; 4) Ensayado nuevas estrategias terapéuticas para el síndrome; y 5) Determinado el mapa global de unión al ADN del FT Zic2.

El grupo NEUROCROM actualmente continúa su investigación en el marco del proyecto NEUROCROM II.

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