Grupo TRILOGY: ChemoTheRapy-Induced neuropathy: pathophysiLOGY, sex dimorphism and therapeutic intervention

PROYECTO TRILOGY PROMETEO

RESUMEN

La neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (NPIQ) es un efecto secundario frecuente del tratamiento del cáncer con los agentes quimioterapeúticos paclitaxel y oxaliplatino. Los pacientes que sufren NPIQ presentan síntomas que van desde una alta sensibilidad térmica, mecánica y al dolor, a la sensación de hormigueo continuo que resulta exasperante. Estos síntomas sensoriales adversos suelen provocar comorbilidades como la fatiga,insomnio y depresión, empeorando la calidad de vida de los pacientes. Es tal su gravedad que un alto porcentaje de los pacientes no es capaz de concluir los ciclos programados de quimioterapia teniendo que detener el tratamiento oncológico. A pesar de la gravedad de este síndrome, no existen terapias adecuadas que ayuden a reducir su incidencia e intensidad debido a que se desconocen los mecanismos moleculares responsables de los mismos.

El proyecto TRILOGY, una colaboración de los grupos de Neurobiología Sensorial del IDiBE (UMH) y de Transducción Sensorial y Nocicepción del IN (UMH-CSIC), propone investigar las causas por las que dos fármacos antitumorales, el paclitaxel y el oxaliplatino, producen la neuropatía periférica. La hipótesis de partida es que existe una familia de receptores sensoriales, aquellos que actúan como sensores de temperatura y presión, que pueden ser alterados por los anti-tumorales produciendo un aumento de la excitabilidad de las neuronas sensoriales que de lugar a los síntomas referidos por los pacientes. En resumen, existe una necesidad urgente de identificar los mecanismos moleculares subyacentes que conducen a la disfunción sensorial característica de la NPIQ. Además, una cuestión emergente es un posible dimorfismo sexual subyacente a la NPIQ, por el que las mujeres son más sensibles que los hombres a sufrir este trastorno.

Nuestro proyecto propone abordar estas importantes lagunas de conocimiento, combinando nuestra larga experiencia en la investigación del dolor y la farmacología y una variedad de técnicas que abarcan modelos in vitro e in vivo. El proyecto se centrará en el paclitaxel y el oxaliplatino como dos compuestos quimioterapéuticos paradigmáticos que producen NPIQ a través de dos mecanismos distintos, es decir, la dinámica de los microtúbulos y la intercalación del ADN. Los objetivos específicos del proyecto son (i) Investigar los mecanismos neuropatofisiológicos subyacentes a la NPIQ de paclitaxel y oxaliplatino; (ii) Desvelar los mecanismos moleculares implicados en el dimorfismo sexual de la NPIQ y su modulación por las hormonas sexuales; (iii) Diseñar y validar farmacológicamente compuestos que atenúen los síntomas sensoriales de la neuropatía inducida por paclitaxel y oxaliplatino. Una de las principales contribuciones del proyecto será la obtención de conocimientos biológicos sobre la fisiopatología de la NPIQ junto con los factores subyacentes implicados en su dimorfismo sexual. Estos resultados allanarán el camino para identificar dianas moleculares que puedan ser validadas como objetivos terapéuticos para la intervención de fármacos y de biomarcadores pronósticos de que la NPIQ se vuelva crónica en un subconjunto de pacientes.

En resumen se trata de un proyecto centrado en comprender cómo los compuestos quimioterapéuticos seleccionados alteran las propiedades electrogénicas de las neuronas sensoriales, con el objetivo de diseñar fármacos desensibilizadores que ayuden a los pacientes a recuperar la función sensorial normal.