KAT3-dependent acetylation of cell type-specific genes maintains neuronal identity in the adult mouse brain

La mayor parte de lo que sabemos sobre la reprogramación y el mantenimiento de la identidad celular proviene de estudios en células en división. Todavía desconocemos qué hace que una neurona siga siendo una neurona durante toda la vida del individuo. El estudio de Lipinski y colaboradores identifica a las proteínas CBP y p300 como salvaguardas esenciales de la identidad neuronal y describe los mecanismos que explican cómo se preserva la identidad neuronal durante toda la vida de las neuronas. Estas dos proteínas son los dos únicos miembros de la familia de acetiltransferasas de lisina de tipo 3 (KAT3). Aunque ambas proteínas son co-activadores transcripcionales, aunque sus funciones específicas en las neuronas maduras del cerebro adulto no están bien definidas.

En el trabajo que acaba de publicar la revista Nature Communications, se demuestra cómo al eliminar simultáneamente a CBP y p300 en el cerebro de ratones adultos, las neuronas rápidamente pierden sus conexiones sinápticas, así como su capacidad de responder a estímulos eléctricos, características necesarias para la funcionalidad del cerebro. Lo que conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos (ataxia) y perdida de respuestas reflejas del animal. Paralelamente, a nivel molecular tiene lugar una disminución de la regulación de los genes neuronales.

Se sabía con anterioridad que las proteínas CBP y p300 participan activamente en el proceso de diferenciación celular, por el que cada tipo de célula adquiere su morfología y funciones específicas, es decir su identidad. Lo que demuestra el nuevo estudio es que precisamente estas dos proteínas son también las responsables de que esa identidad celular se mantenga a lo largo de toda la vida de las neuronas. La ausencia simultanea de CBP y p300 impide específicamente la expresión de los genes que confieren identidad a las neuronas. Por tanto, la eliminación combinada de CBP y p300 en las neuronas del hipocampo resulta en la pérdida rápida de la identidad molecular neuronal sin que se produzca una desdiferenciación o transdiferenciación de estas células.

Aunque una pérdida de identidad tan dramática como la que observa cuando se eliminan CBP y p300 no se da de forma natural, se cree que algunas patologías asociadas al envejecimiento pueden deberse a una erosión del epigenoma y una pérdida parcial de identidad de algunos tipos celulares, incluidas las neuronas. Las proteínas CBP y p300 también están vinculadas a algunos tipos de cáncer y a una enfermedad rara, denominada síndrome de Rubinstein-Taybi, asociada a discapacidad intelectual severa.

Este estudio multidisciplinar ha contado con la colaboración de varios laboratorios del Instituto de Neurociencias, UMH-CSIC en Alicante, y colaboradores en el Instituto Nencki (Varsovia, Polonia).