Heteromers of amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid

Este trabajo ha sido dirigido por el Dr. Javier Sáez Valero y aparece recientemente publicado en la edición digital de la revista Molecular Neurodegeneration con el título: “Heteromers of amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid”.

La validación de nuevos biomarcadores para el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer en sus primeras etapas es una prioridad para la adecuada intervención terapéutica de la patología. Además, existe la necesidad de encontrar marcadores bioquímicos que permitan seguir el desarrollo de ensayos clínicos para los nuevos tratamientos en desarrollo.

Existe un consenso acerca del importante papel de la proteína β-amiloide (Aβ) en el desarrollo del Alzheimer. El precursor del péptido Aβ, conocido como APP (del inglés amyloid precursor protein), es procesado por distintas vías; por la vía no amiloidogénica se previene su formación, pero la vía amiloidogénica desregulada puede llevar al exceso de Aβ y tener un papel fundamental en la progresión de la patología. La determinación de los niveles de Aβ en el líquido cefalorraquídeo puede ser utilizada como prueba diagnóstica de la enfermedad, pero nos encontramos con que aunque los niveles de Aβ se encuentran aumentados en el cerebro de estos pacientes, en el líquido cefalorraquídeo aparecen disminuidos debido a su secuestro en las placas amiloides cerebrales. Por ello, muchos investigadores han tratado de caracterizar y determinar en líquido cefalorraquídeo otros fragmentos de APP, entre ellos fragmentos solubles mayores y conocidos como sAPP (los conocidos como sAPPβ y sAPPα). Sin embargo, hasta la fecha los resultados han sido contradictorios y desalentadores, con estudios indicando aumentos, pero con otros mostrando niveles disminuidos y, lo más incongruente, cambios en paralelo entre las formas mayoritarias de sAPPβ y sAPPα, cuando ambas proceden de vías de procesamiento de APP mutuamente excluyentes.

En este trabajo hemos encontrado que la forma completa de APP, sin procesar, también se encuentra en el líquido cefalorraquídeo, y, lo que es más relevante, que junto a sAPPβ y sAPPα forma complejos mixtos o heteroméricos. De este modo, gran parte de los estudios previos encaminados a determinar sAPPβ o sAPPα por separado, realmente están resolviendo dichos complejos sin discriminarlos, y no están determinando de un modo adecuado los citados biomarcadores. El Dr. Sáez Valero, junto con las Dras. Inmaculada Cuchillo e Inmaculada López, autoras principales del estudio, destacan que este hallazgo abre la posibilidad de diseñar nuevos test aplicables en el diagnóstico temprano y en ensayos clínicos que permitan realmente estimar el valor de sAPP como biomarcador para el Alzheimer.

El grupo del doctor Sáez Valero también pertenece al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III para mejorar en la lucha contras las enfermedades neurodegenerativas y neurológicas. El Dr. Sáez Valero incide en que este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración de otros investigadores. Además de otros miembros de su equipo, como la Licenciada Alba Boix, se ha contado con la colaboración del Dr. José Luis Molinuevo, prestigioso Neurólogo del Hospital Clínic de Barcelona. A nivel internacional también han colaborado los Dres. Gunnar Brinkmalm y Kaj Blennow del Departamento de Psiquiatría y Neuroquímica de la Universidad de Gotemburgo, Suecia, un referente mundial en el campo de biomarcadores en el Alzheimer.