Loss of Kdm5c Causes Spurious Transcription and Prevents the Fine-Tuning of Activity-Regulated Enhancers in Neurons

Scandaglia M, Lopez-Atalaya JP, Medrano-Fernandez A, Lopez-Cascales MT, Del Blanco B, Lipinski M, Benito E, Olivares R, Iwase S, Shi Y, Barco A
Revista Cell Rep
Año de publicación 2017
Volumen: Páginas(inicio-fin) 21(1):47

Durante el desarrollo del sistema nervioso, las enzimas que modifican la cromatina regulan el establecimiento de programas de expresión génica específicos de cada tipo neuronal y la represión coordenada de destinos celulares alternativos. Por ello las mutaciones en los genes que codifican para estas enzimas frecuentemente dan lugar a graves alteraciones neurológicas y a trastornos del sistema nervios. Ese es el caso del gen KDM5C que codifica para una demetilasa de lisinas y cuya mutación causa discapacidad intelectual asociada al cromosoma X de tip Claes-Jensen. Para avanzar en el conocimiento de la etiología de este trastorno y distinguir entre las funciones de Kdm5c en el cerebro adulto y en desarrollo, Scandaglia y sus colaboradores han llevado a cabo estudios en paralelo de conducta, transcriptomica y epigenomica en ratones que carecen de Kdm5c y en ratones donde la ausencia de Kdm5c se restringe a las neuronas principales del prosencéfalo adulto. Estos experimentos junto con ensayos funcionales en cultivos de neuronas han demostrado que Kdm5c juega un papel crítico como represor responsable del silenciamiento de genes de línea germinal durante la diferenciación celular y en la regulación fina de regiones reguladoras de tipo enhancer dependientes de actividad durante la maduración neuronal. Aunque la importancia de estas funciones disminuye tras el nacimiento, Kdm5c aún retiene un papel importante en las neuronas adultas previniendo la activación espuria de promotores no neuronales y secuencias reguladoras crípticas. El estudio significa un salto cualitativo en la comprensión de los mecanismos de patoetiología de este síndrome y sugiere posibles desarrollos terapéuticos en el tratamiento de los síntomas relacionados con esta forma de discapacidad intelectual.

El trabajo ha sido realizado por el equipo del Prof. Ángel Barco en el Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH) de Alicante y cuenta con la colaboración de investigadores del Boston Children’s Hospital-Harvard Medical School y de la Universidad de Michigan.

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