EQUIPO INVESTIGADOR

Prof. M. Dominguez (IP)

Dr. L. García-Alonso
Dr. Hugo Cabedo
Dr. Javier Morante
Dra. E. Caparrós
Dr. A. Gontijo
Dr. A. Garelli
Dra. D. Vallejo
M. Cortina
M.Yús-Nájera
J. Gómez-Sánchez
D. Ferrés-Marcó
C. Martínez-Moratalla
I. Gutiérrez-García
S. Baars
E. Ballesta Illán

Contacto Admin:
Almudena Ortiz (a.ortiz@umh.es)

Fase I: PROMETEO 2008 (2008-2012)

Tres equipos de investigación del Instituto de Neurociencias pertenecientes al Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Agencia Valenciana de Salud se unen en una investigación coordinada para identificar MECANISMOS DE CÁNCER Y METÁSTASIS

La metástasis es la principal causa de muerte en los pacientes afectados por cáncer. En la Comunidad Valenciana, según la Dirección General de Salud Pública de la Conselleria de Sanitat, el cáncer es la principal causa de muerte, junto con las enfermedades cardiovasculares para los hombres, y la segunda causa de muerte para las mujeres. Con respecto al cáncer infantil, el grupo tumoral de las leucemias constituyen el cáncer más frecuente en nuestra comunidad, siendo las leucemias agudas linfocíticas las más frecuentes. Los avances recientes en genética y biología molecular han contribuido a la comprensión de algunos mecanismos responsables de estos procesos y han permitido mejorar los tratamientos, reduciendo la mortalidad en algunos de estos tipos de cáncer. Sin embargo, la supervivencia media en pacientes con metástasis sigue siendo muy baja. Es pues fundamental continuar el esfuerzo en descifrar los mecanismos genéticos y moleculares que subyacen a la transformación de una célula sana en una célula tumoral con capacidad invasiva.
La metástasis es el proceso peor conocido del cáncer y uno de los mayores retos científicos actules en la Biomedicina. Una de las razones principales de este desconocimiento es la dificultad para desarrollar modelos que permitan estudiar el proceso de iniciación y progresión de la metástasis del cáncer in vivo. Actualmente, los modelos in vivo más utilizados en estos estudios son los “ratones desnudos” inmunodeprimidos. Éstos animales sirven de huéspedes para xenotransplantes de líneas celulares procedentes de tumores humanos, las cuales se transplantan bien subcutáneamente o bien en el órgano en el que se desarrolla el tumor. Estos modelos murinos han permitido avances significativos en el campo, y han contribuido notablemente a la comprensión de la metástasis como un proceso de alteraciones en múltiples pasos, y al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. No obstante, el ratón como modelo genético es mucho más limitado que otros modelos animales invertebrados como la mosca del vinagre Drosophila melanogaster o el gusano C. elegans. Esto se hace especialmente notorio cuando se tratan de abordar estudios de interacciones genéticas entre factores múltiples in vivo. Otra muy importante limitación de los modelos murinos de xenotransplante es que obvian los pasos iniciales de la transformación tumoral, ya que el xenotransplante se realiza con líneas celulares obtenidas de tumores ya establecidos.
En este proyecto nos proponemos diseñar y explotar modelos animales que permitirán estudiar los estadios iniciales de la transformación tumoral y del crecimiento invasivo. Los descubrimientos obtenidos en los modelos de invertebrados se validarán un modelos murinos y en células en cultivo de tumores de origen humano.
El Objetivo Principal del Proyecto CANCERMET es identificar nuevos genes que ayuden a definir dianas terapéuticas para frenar la metástasis del cáncer.

EQUIPO INVESTIGADOR

Prof. María Domínguez Castellano (IP)
Dr. Luis García Alonso
Dr. Hugo Cabedo

Dr. Javier Morante
Dra. Esther Caparrós Cayuela
Dr. Tobias Reiff
Dr. Nahuel Villegas
Dr. Diana Vallejo
Dr. Dolors Ferrés Marcó
Dr. José Antonio Gómez Sánchez

Zeus A. Antonello
Verónica Miguel
Irene Gutiérrez Pérez
Clara Gomis Coloma
Irene Oliveira
Sigrid Baars
Esther Ballesta Illán
Rosa Sánchez Cayuela

FASE II :PROMETEOII 2013 (2013 – 2016)

RESUMEN
El desarrollo de metástasis es la principal causa de muerte en los pacientes afectados de cáncer. La misión del Proyecto Redes Genéticas y Mecanismos de Cáncer y Metástasis (acrónimo redCANCERMET) es el estudio de los mecanismos moleculares causativos de cáncer y metástasis en animales intactos para contribuir de forma significativa a la innovación en detección y tratamientos dirigidos a tumor, células madre del cáncer, y metástasis.

El cáncer es una enfermedad que se desarrolla en distintas etapas, e implica alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores, así como la interacción entre las células tumorales y su microambiente. El cáncer influye y está profundamente influido por factores sistémicos como las hormonas o el sistema inmune. Por ello, este proyecto propone el estudio de redes genéticas de cáncer definidas por su capacidad de iniciar transformación maligna in situ y en animales intactos. El proyecto actual combina herramientas genéticas avanzadas, innovación y diseño de reporteros de tumor y metástasis de alta resolución, meta-análisis de datos de genómica funcional, proteómica y transcriptómica, y desarrollos para una plataforma de cribado in vivo de librerías de pequeños compuestos para priorizar drogas con potencial actividad anti-cancerígenos y anti-metastáticos para priorizar drogas para futuros estudios pre-clínicos. Gracias al proyecto anterior (PROMETEO/2008/134), hemos completado ya una búsqueda de alto rendimiento de genes de metástasis y tumor usando una librería de 5.000 transgenes de RNA interferente y generado un modelo murino de tumor de sistema nervioso periférica.

Los principales logros del proyecto (14 publicaciones con un factor de impacto acumulado de IF=142.261) incluyen la identificación de una nueva hormona de la familia de la insulina como en sensor universal de tumores que media coordinación entre crecimiento y maduración (Science, 2012) o nuevos mecanismos de acción de Notch en tumores, como la cooperación entre Notch y microRNA conservados, miR-8/miR-200c (EMBO J 2011; y Morante et al, enviado), y miR-7 (da Ros et al.) o la identificación en Drosophila y validación en células humanas de la histona demetilasa KDM5A/lid como un componente central del complejo represor de Notch (Genes and Dev, 2010), y la cooperación insospechada entre Notch y la inactivación de la histona metiltransferasa EZH2/E(z), previamente caracterizada como oncogén (Nature Med, 2012). Descubrimiento y caracterización del papel de NRG1/ErbB en neurofibromatosis (J. Neuroscience, 2009), y la caracterización de las interacciones físicas y funcionales entre el receptor ErbB y L1-CAM (PlosONE, 2012) en crecimiento tumoral y/o metástasis.

El proyecto actual, REDES GENÉTICAS y MECANISMOS DE CÁNCER Y METÁSTASIS, incorpora e integra los recientes avances científicos en cáncer y la metástasis y propone innovaciones e implementaciones de avances tecnológicos para un abordaje más dinámico, y un enfoque sistémico e integral de los procesos del cáncer en animales intactos. El objetivo principal sigue siendo identificar genes, y redes de genes causativos de crecimiento tumoral y de metástasis, y utilizar este conocimiento para ayudar a predecir capacidad metastática, e identificar nuevas dianas antitumorales.

EQUIPO INVESTIGADOR

Prof. María Domínguez Castellano (IP)
Dr. Luis García Alonso
Dr. Jorge Bolivar

Dr. Javier Morante
Dr. Nahuel Villegas
Dr. Diana Vallejo
Dr. Dolors Ferrés Marcó
Dr. Tobias Reiff
Dr. Virginie Roure

Sergio Juárez Carreño
Lucía García López
Pol Ramón Cañellas
Roberto Santoro
Andrea Anglada
Irene Oliveira
Laura Mira
Esther Ballesta Illán
María Consuelo Martínez-Moratalla
Rosa Sánchez Cayuela

FASE III : PROMETEO 2017 (2017 – 2021)

RESUMEN
Nuestra investigación está centrada en entender las causas del cáncer. En este sentido, el proyecto que presentamos se enmarca en la estrategia de la Generalitat Valenciana de combatir enfermedades de gran impacto social, emocional y económico, y mejorar la calidad de vida. Sólo en niños, cada año se diagnostican 35.000 casos de cáncer, y para algunos no hay cura. La investigación básica ayuda a entender mejor la biología y genética del cáncer, y a ajustar los tratamientos a cada paciente. La lista de problemas asociados al tratamiento subraya la necesidad de mejorar los tratamientos y a tratar el cáncer, pero también los síntomas.

A lo largo de proyectos anteriores (PROMETEO2008 y PROMETEOII2013) y utilizando búsquedas de alto rendimiento en Drosophila, hemos contribuido a descubrir nuevos mecanismos que operan en algunos tipos de leucemias infantiles, y tumores adultos como el cáncer de páncreas, próstata y mama. Publicaciones recientes han ampliado el mapa de los mecanismos moleculares de Notch en cáncer y su intersección con microRNAs y RNA no-codificantes y la chromatina (Da Ros et al., 2013, Morante et al.,2013, Ntzichristos et al., 2013,Muleroet al., 2013, Dominguez, 2014, Rios et al., 2015,Vallejo et al. 2015, Oswald, et al., 2016.Estas publicaciones ilustran la singularidad de nuestro grupo, y las colaboraciones internacionales. La actividad 1—utilizará un abordaje más multidisciplinar e implementará una plataforma de cribado (HTS) mediante la innovación y generación de herramientas que agilicen el proceso de búsqueda. Proponemos el reposicionamiento de particulares fármacos anti-inflamatorios como estrategia para tratar un tipo de cánceres asociados a Notch y la vía de PI3K/Akt (Villegas et al.) y continuar construyendo sobre los esfuerzos ya iniciados. La actividad 2—está centrada en papel de la hormona Dilp8, un nuevo miembro de la familia de la insulin/IGF1 que se activa en tumores y durante regeneración (Garelli et al., 2012) y que actúa en el cerebro (Vallejo et al. 2015) regulando la producción de otras hormonas clave del crecimiento y cáncer de crecimiento, insulina. El déficit de esta hormona en el contexto de cáncer produce estrés metabólico y muerte de las larvas con cáncer. La investigación propuesta avanzará este incipiente campo y es esperable que contribuya a descubrir manifestaciones sistémicas del cáncer y sus síntomas). Estas dos sublíneas emergen de los resultados recientes y avances tecnológicos del grupo, y de la resolución de aplicar una visión más integradora y multilateral del problema y están dirigidas por un equipo competente. La meta del proyecto ‘CancerMEC y TERAP’ es pues producir avances fundamentales en la comprensión de la biología del cáncer y descubrir y fomentar el desarrollo de nuevas moléculas que sean más activas y eficaces que las terapias actuales para estos cánceres.

  • Juarez-Carreño S, Vallejo DM, Carranza-Valencia J, Palomino-Schätzlein M, Ramon-Cañellas P, Santoro R, de Hartog E, Ferres-Marco D, Romero A, Payette Peterson H, Ballesta-Illan E, Pineda-Lucena A, Dominguez M§, Morante J§. Body-Fat Sensor Triggers Ribosome Maturation in the Steroidogenic Gland to Initiate Sexual Maturation in Drosophila. Cell Rep. 2021 Oct 12;37(2):109830. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109830
  • Villegas SN, Ferres-Marco D, Dominguez M. 2019. Using Drosophila Models and Tools to Understand the Mechanisms of Novel Human Cancer Driver Gene Function. Springer Nature Switzerland AG (Book Chapter). doi:10.1007/978-3-030-23629-8
  • Gutierrez-Perez I, Rowley MJ, Lyu X, Valadez-Graham V, Vallejo DM. Ballesta-Illan E, López-Atalaya JP, Kremsky I, Caparros E, Corces VG, Dominguez M. 2019. Ecdysone-induced 3D chromatin reorganization involves active enhancers bound by Pipsqueak and Polycomb. Cell Reports. Sep 3; 28(10):2715-2727.e5. doi:10.1016/j.celrep.2019.07.096
  • Reiff T, Antonello ZA, Ballesta-Illán E. Mira L. Sala S, Navarro M, Martinez LM, Dominguez M. 2019. Notch and EGFR regulate apoptosis in progenitor cells to ensure gut homeostasis in Drosophila. EMBO J. Oct 4;38(21):e101346. doi: 10.15252/embj.2018101346
  • Ramon-Cañellas, P., Peterson, H. P., & Morante, J. (2019). From early to late neurogenesis: Neural progenitors and the glial niche from a fly’s point of view. Neuroscience, 399, 39-52.
  • Juarez-Carreño S, Morante J, Dominguez M. 2018. Systemic signalling and local factors in developmental stability, body symmetry, and size. Cell Stress. Nov 13; 2(12):340-361; doi: 10.15698/cst2018.12.167
  • Giaimo BD, Ferrante F, Vallejo DM, Hein K, Gutierrez-Perez I, Nist A, Stiewe T, Mittler G, Herold S, Zimmermann T, Bartkuhn M, Schwarz P, Oswald F, Dominguez M, Borggrefe T. 2018. Histone variant H2A.Z deposition and acetylation directs the canonical Notch signaling response. Nucleic Acids Res. Sep 19;46(16):8197-8215. doi: 10.1093/nar/gky551
  • Villegas SN, Gombos R, García-López L, Gutiérrez-Pérez I, García-Castillo J, Vallejo DM, Da Ros V, Ballesta-Illán E, Mihály J, Dominguez M. 2018. I3K/Akt Cooperates with Oncogenic Notch by Inducing Nitric Oxide-Dependent Inflammation. Cell Rep. Mar 6; 22(10):2541-2549. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.049.
  • Oswald F, Rodriguez P, Giaimo BD, Antonello ZA, Mira L, Mittler G, Thiel VN, Collins KJ, Tabaja N, Cizelsky W, Rothe M, Kuhl SJ, Kuhl M, Ferrante F, Hein K, Kovall RA, Dominguez M, Borggrefe T. 2016. A phospho-dependent mechanism involving NCoR and KMT2D controls a permissive chromatin state at Notch target genes. NAR, June 2; 44, 10, 4703–20. doi.org/10.1093/nar/gkw105
  • Vallejo DM, Juarez-Carreño S, Bolivar J, Morante J, Dominguez M. 2015. A brain circuit that synchronizes growth and maturation revealed through Dilp8 binding to Lgr3. Science, Nov 13;350(6262):aac6767. doi: 10.1126/science.aac676. http://f1000.com/prime/725824093
  • Antonello ZA, Reiff T, Ballesta-Illán E, Dominguez M. 2015. Mesenchymal to epithelial transition during tissue homeostasis and regeneration – Patching up the Drosophila midgut epithelium. Fly (Austin);9(3):132-7. doi: 10.1080/19336934.2016.1140709. PMID: 26760955
  • Antonello ZA, Reiff T, Ballesta-Illán E, Dominguez M. 2015. Robust intestinal homeostasis relies on cellular plasticity in enteroblasts mediated by miR-8-Escargot switch. EMBO J. Aug 4;34(15):2025-2041. doi: 10.15252/emboj.201591517.
  • Reiff T1 Jacobson J, Cognigni P, Antonello ZA, Ballesta-Illan E, Tan KT, Yew JY,Dominguez M, Miguel-Aliaga I. 2015. Endocrine remodelling of the adult intestine sustains reproduction in Drosophila. Elife. Jul 28;4:e06930. doi: 10.7554/eLife.06930. http://f1000.com/prime/725678897
  • Ríos-Barrera LD, Gutiérrez-Pérez I, Dominguez M, Riesgo-Escovar JR. 2015. Acal is a Long Non-coding RNA in JNK Signaling in Epithelial Shape Changes during Drosophila Dorsal Closure. PLoS Genet. Feb 24;11(2): e1004927. doi: 10.1371/journal.pgen.1004927.
  • Dominguez M. Editorial – Cancer models in Drosophila. Sem Cell Dev Biol. 2014 28 (2014) 62-115. doi: 10.1016/j.semcdb.2014.04.022. PMID: 2475516710
  • Dominguez M. 2014. Oncogenic programmes and Notch activity: An ‘organized crime’? Sem Cell Dev Biol. 2878-85. doi: 10.1016/j.semcdb.2014.04.012.
  • Mulero MC, Ferres-Marco D, Islam A, Margalef P, Pecoraro M, Drechsel N, Charneco C, Davis S, Bellora N, Toll A, Gallardo F, Asensio E, López-Arribillaga E, Rodilla V, Gonzalez J, Iglesias M, Shih V, Alba M, Di Croce L, Hoffmann A, Miyamoto S, Villa-Freixa J, Lopez-Bigas N, Keyes B, Dominguez M, Bigas A, Espinosa L. 2013. Chromatin-bound IκBα regulates a subset of Polycomb-target genes in differentiation and cancer. Cancer Cell 24(2): 151-66. doi: 10.1016/j.ccr.2013.06.003.
  • Da Ros V, Gutierrez-Perez I, Ferres-Marco D, Dominguez M. 2013. Dampening the signals transduced through Hedgehog signal via microRNA miR-7 facilitates Notch-induced tumourigenesis. PLoS Biol. May 7;11(5):e1001554. doi: 10.1371/journal.pbio. 1001554.https://f1000.com/prime/718058134
  • Morante J, Vallejo DM, Desplan D, Dominguez M. 2013. Conserved miR-8/miR-200 Defines a Glial Niche that Controls Neuroepithelial Expansion and Neuroblast Transition. Dev Cell. Oct 28;27(2): 174-87. doi: 10.1016/j.devcel.2013.09.018.
  • Li, X., Erclik, T., Bertet, C., Chen, Z., Voutev, R., Venkatesh, S., … & Desplan, C. 2013. Temporal patterning of Drosophila medulla neuroblasts controls neural fates.Nature, 498(7455), 456-462.
  • Ntziachristos P, Tsirigos A, Van Vlierberghe P, Nedjic J, Trimarchi T, Flaherty MS, Ferres-Marco D, Da Ros V, Tang Z, Siegle J, Asp P, Hadler M, Rigo I, De Keersmaecker K, Patel J, Huynh T, Utro F, Poglio S, Samon JB, Paietta E, Racevskis J, Rowe JM, Rabadan R, Levine RL, Brown S, Pflumio F, Dominguez M, Ferrando A, Aifantis I. 2012. Genetic inactivation of the polycomb repressive complex 2 in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Med. Feb 6;18(2): 298-301. doi: 10.1038/nm.2651
  • Garelli A, Gontijo A, Miguela V, Caparros E, Dominguez M. 2012. Imaginal discs secrete insulin-like peptide 8 to mediate plasticity of growth and maturation time. Science. May 12;336(6081):579-582. doi:10.1126/science.1216735. http://f1000.com/prime/715847806
  • Gontijo AM, Miguela V, Whiting M., Woodruff RC, Dominguez M. 2011. Intron retention in the Drosophila melanogaster Rieske iron sulphur protein gene generated a new protein. Nat Commun. 2:323. doi: 10.1038/ncomms1328.
  • Vallejo DM, Caparrós E, Dominguez M. 2011. Targeting Notch signalling by the conserved miR8/200 microRNA family in development and cancer cells. EMBO J. Feb 16;30(4):756-769.
  • Liefke R, Oswald F, Alvarado C, Ferres-Marco D, Mittler G, Rodriguez P, Dominguez M, Borggrefe T. 2010. Histone demethylase KDM5A is an integral part of the core Notch-RBP-J repressor complex. Genes Dev. Mar 15;24(6):590-601. doi: 10.1101/gad.563210.
  • Gutierrez-Aviño FJ, Ferres-Marco D, Dominguez M. 2009. The position and function of the Notch-mediated eye growth organizer: The roles of JAK/STAT and Four-jointed. EMBO Reports Sep;10(9):1051-8. doi: 10.1038/embor.2009.140.