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LA FAMILIA GENICA SNAIL
Logos INstituto de Neirociencias
 
Ir a PROMETEO II (2013) PUBLICACIONES
 

PERSONAL

Investigador Responsable Proyecto

Maria Angela Nieto Toledano

Otros Miembros del Proyecto Prometeo

Galceran Saez, Juan

Barrallo Gimeno, Alejandro
Mingot Ascencao, Jose Manuel

Acloque, Herve
Alvarez De Frutos, Cristina
De Oliveira Heredia, Fabiana
Grande Rodríguez, Maria Teresa
Guida, Elisa
Ocaña, Oscar
Rodríguez Aznar, Eva
Vega De Los Reyes, Sonia

Fons Romero, Juan Manuel
Córcoles Córcoles, Rebeca

Abad Bataller, Diana
Chulia Hernandez, Josefina
Lopez Blau, Cristina
Tora Ponsioen, Mireille
Martin Rodriguez, Sonia

 

PROMETEO I (2009-2012)

PROYECTO PROPUESTO: LA FAMILIA GENICA SNAIL EN FISIOLOGIA Y PATOLOGIA

En los últimos 15 años hemos identificado y caracterizado la familia génica Snail de factores de transcripción y mostrado su función en el desarrollo embrionario, incluyendo la formación del mesodermo y la cresta neural (1992-1994). A pesar de su importancia en el embrión, los genes Snail deben permanecer silentes en el adulto, pues su activación aberrante da lugar a varias patologías. Hemos mostrado que Snail confiere propiedades invasivas y metastásicas a los carcinomas (2000-2002), mientras que en el riñón origina fibrosis y fallo renal (2006). Ambos efectos implican la transformación de células epiteliales en células mesenquimáticas (TEM), función que mostramos en embriones en 1994 y que aún es la principal característica asociada a la familia Snail. Adicionalmente, hemos mostrado que Snail promueve supervivencia y regula la división celular (2004). Las propiedades invasivas y la resistencia a la muerte de las células que expresan Snail les permite colonizar territorios distantes tanto durante el desarrollo embrionario como en la formación de metástasis. Paralelamente, Snail tiene funciones en otras células donde no induce TEM pero sigue regulando la división celular. Así, hemos mostrado que controla el crecimiento de los huesos y su alteración induce acondroplasia, la forma más común de enanismo en humanos (2007).

En este proyecto nos proponemos estudiar el espectro completo de las capacidades de Snail en distintos contextos fisiológicos y patológicos utilizando para ello distintos sistemas experimentales (ratón, pollo y pez cebra), cultivos primarios y de líneas celulares (estudio de mecanismos de señalización) y análisis de muestras de pacientes con las patologías asociadas.

PRINCIPALES RESULTADOS

De acuerdo con los objetivos del proyecto hemos utilizado múltiples aproximaciones experimentales para estudiar los diferentes niveles de función de los genes Snail desde el nivel molecular, al de señalización celular o al del control del desarrollo del organismo.

Los principales resultados obtenidos se pueden agrupar de la siguiente manera:

  • Hemos identificado el gen Prrx1 como un elemento esencial en la progresión del cáncer. Este gen, que controla junto a otros factores de transcripción la transición epitelio mesénquima, es esencial para la diseminación de células cancerosas desde el tumor primario pero debe apagarse cuando llegan a los órganos distantes para que se formen metástasis (Ocaña et al 2012).
  • Hemos demostrado que Snail1 y Sox3 forman un circuito de represión mutua para la definición de los tejidos embrionarios, y es parte del mecanismo que asegura la formación del sistema nervioso (Acloque et al 2011).
  • Hemos caracterizado las rutas de importación y exportación nuclear de Snail, fundamentales para su actividad, ya que como factor de transcripción sólo puede realizar su función cuando esta dentro del núcleo (Mingot et al 2009).
  • Hemos encontrado que Snail se requiere para la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y que cuando se desregula produce una falta de mineralización ósea conocida como osteomalacia (De Frutos et al 2009).
  • Hemos mostrado que la resistencia a la muerte es una función ancestral asociada a la superfamilia Snail (genes Snail y Scratch) (Franco et al 2010; Rodriguez-Aznar y Nieto 2011).
  • Hemos mostrado el papel del producto del gen Scratch (miembro de la superfamilia Snail) en el control del ciclo celular durante la neurogénesis y el mecanismo usado para ello mediante el control de miRNA (Rodriguez-Aznar et al 2013).
Entre las líneas experimentales en marcha y que forman parte del nuevo proyecto en la convocatoria Prometeo II están:
  • El estudio de otros genes inductores de EMT y su relación con Snail en desarrollo y en la enfermedad.
  • El análisis del gen Prrx1 en su papel de regulación de las capacidades cancerosas y metástáticas celulares.
  • El análisis de la estructura génica del locus Snail para la identificación de elementos reguladores de su expresión.
  • La caracterización de un nuevo sistema de exportación nuclear mediado por el factor de elongación de proteínas (eF1A) utilizado por Snail que implica la existencia de un nuevo complejo con Exportin5-aminoacyl-tRNA que contribuiría a atenuar la función nuclear de Snail.
  • La activación de Snail en el riñón adulto Snail no sólo es suficiente sino que se requiere para la aparición de fibrosis renal. Esta fibrosis puede ser reversible y Snail es una buena diana terapéutica.
  • Hemos identificado péptidos aptaméricos capaces de bloquear la actividad de Snail en células en cultivo.
  • Hemos ensayado oligonucleótidos de nueva generación que se administran de forma sistémica y hemos obtenido resultados prometedores para la terapia de la fibrosis renal.
Además de estos artículos de investigación, el grupo ha contribuido con varios artículos de opinión y revisiones en revistas de alto impacto:
  • Lopez-Novoa y Nieto 2009, Acloque et al 2009 y Martínez-Frias et al 2010, Acloque et al 2012 revisan el papel de Snail en la transición EMT, en la definición de territorios embrionarios y en el origen de patologías tales como la inflamación en fibrosis y cáncer o las displasias tanatofóricas.
  • Nieto 2009, Thiery et al 2009, Nieto 2011, Nieto y Cano 2012 y Nieto 2013, analizan el papel de Snail en EMT en múltiples vertientes tanto biomédicas como de biología celular. Todas estas revisiones están en revistas de alto índice de impacto como Cell, Science o Annu Rev Cell Dev Biol.