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LA FAMILIA GENICA SNAIL
Logos INstituto de Neirociencias
 
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PERSONAL

Investigador Responsable Proyecto

Maria Angela Nieto Toledano

Otros Miembros del Proyecto Prometeo

Galceran Saez, Juan

Mingot Ascencao, Jose Manuel

Arcas Mantas, Aida
Guida, Elisa
Ocaña, Oscar
Vega De Los Reyes, Sonia

Córcoles Córcoles, Rebeca

Abad Bataller, Diana
Lopez Blau, Cristina
Martín Rey, Teresa

Casanova Javaloyes, M. Auxiliadora

 

PROMETEO II (2013)

PROYECTO PROPUESTO: LA FAMILIA GENICA SNAIL EN BIOMEDICINA

En los últimos 20 años hemos identificado y caracterizado la familia génica Snail de factores de transcripción y mostrado su función en el desarrollo embrionario donde participa en el proceso normal de desarrollo controlando la transformación de células epiteliales en mesenquimáticas (EMT). Este proceso ocurre múltiples veces durante el desarrollo, pero al finalizar el desarrollo embrionario este proceso está muy regulado y prácticamente silenciado. Hemos mostrado como la activación aberrante de los miembros de la familia Snail da lugar a varias patologías: carcinomas o fibrosis y fallo renal. Además, hemos mostrado que Snail promueve la supervivencia y regula la división celular. Estas propiedades que contribuyen a conferir propiedades invasivas y de resistencia a la muerte a células les permite colonizar terrenos distantes tanto en el desarrollo embrionario como en la formación de metástasis. Hemos mostrado que estas funciones de control de la división celular tienen un papel esencial en el crecimiento de los huesos y que su alteración conduce a la acondroplasia.

El proyecto Prometeo Fase I (2009-2012), “La familia génica Snail en Fisiología y Patología”, nos permitió estudiar las capacidades de la familia Snail (Snail y Scratch) en distintos contextos fisiológicos y patológicos utilizando distintos sistemas experimentales (ratón, pollo, pez cebra) y con ello:

  • Avanzar en el conocimiento de la función de Snail y factores similares en el desarrollo embrionario y en la progresión del cáncer, en particular en procesos de transición epitelio-mesénquima (EMT).
  • Descartar al proceso de EMT como diana terapéutica contra la progresión del cáncer por sus efectos adversos, ya que si bien se requiere para la diseminación de células desde el tumor primario, su inhibición posterior favorece la colonización metastásica de células diseminadas.
  • Obtener resultados preliminares que apuntan sin embargo al potencial de Snail y la EMT como diana terapeútica en fibrosis y acondroplasia.
  • Proponer la independencia de la plasticidad epitelial y las propiedades “stem” en desarrollo embrionario y cáncer.
  • Mostrar que Scratch comparte funciones ancestrales con Snail pero las ejecuta en el sistema nervioso.
En este proyecto proponemos concentrarnos en la vertiente biomédica de la función de la familia Snail tanto desde la perspectiva de la descripción de los mecanismos como de su potencialidad como dianas terapéuticas aprovechando los logros del proyecto anterior.

OBJETIVOS DEL PROYECTO >>

Los objetivos del proyecto Prometeo Fase II “LA FAMILIA GENICA SNAIL EN BIOMEDICINA”, surgen de los resultados obtenidos por el grupo en los últimos 20 años, y en particular, por los obtenidos en el proyecto Prometeo Fase I (2009-2012), “La familia génica Snail en Fisiología y Patología”.

Los objetivos están dirigidos a describir los mecanismos moleculares, celulares y fisiológicos de acción de los productos de la familia génica Snail. La identificación de estos mecanismos está dirigida a caracterizar la potencialidad de uso de esta familia como diana terapéutica. Proponemos concentrar nuestros esfuerzos en los siguientes tres aspectos:

  1. FIBROSIS Y DAÑO RENAL AGUDO. La fibrosis es uno de los posibles resultados de una transición epitelio mesénquima en el estado adulto. Hemos encontrado que Snail se activa en situaciones patológicas y que su activación es suficiente para inducir fibrosis y fallo renal. Nuestro objetivo es determinar si Snail es necesario y estudiaremos la posibilidad de usar Snail como diana terapéutica para prevenir o revertir la fibrosis.

  2. ACONDROPLASIA. La activación aberrante del receptor FGFR3 está en el origen de múltiples acondroplasias. Hemos mostrado previamente que Snail actua como transductor de esta señal y que su hiperactivación es suficiente para desarrollar acondroplasia. Nuestro objetivo es determinar si además es necesaria. Estudiaremos como en el caso de la fibrosis renal la posibilidad de inhibir Snail para inducir el crecimiento de los huesos y extremidades y con ello rescatar el fenotipo acondroplásico.

  3. PLASTICIDAD EPITELIAL Y PROPIEDADES STEM (NSC). Los genes Snail confieren propiedades de células madre. Hemos caracterizado los genes Scratch, miembros de la familia Snail, como específicos del sistema nervioso. Este objetivo está integrado en el proyecto ISIC 2012-010 “STEMT”. Nuestro objetivo es determinar si los genes Scratch están relacionados con la generación y número de células madre neurales. Estudiaremos la posibilidad de manipular su actividad como diana en estrategias terapéuticas.
Continuaremos definiendo los mecanismos endógenos que controlan la actividad de Snail tanto a nivel transcripcional como postranscripcional.


PRINCIPALES RESULTADOS >>

Hemos iniciado los trabajos dirigidos a obtener los objetivos propuestos para este proyecto. Entre las líneas experimentales en marcha están:

  • El estudio de otros genes inductores de EMT y su relación con Snail en el desarrollo embrionario y en la enfermedad.
  • El análisis del gen Prrx1 en su papel de regulación de las capacidades cancerosas y metástáticas de las células.
  • El análisis de la estructura génica del locus de Snail1 para la identificación de elementos reguladores de su expresión. Esta información puede ser relevante en el desarrollo de posibles estrategias terapéuticas.
  • La posibilidad de estudiar estrategias terapéuticas frente a Snail usando los modelos animales desarrollados en el laboratorio.
  • En el ámbito del Proyecto Prometeo I hemos caracterizado un nuevo sistema de exportación nuclear mediado por el factor de elongación de proteínas (eIFA). Snail utiliza este sistema e implica la existencia de un nuevo complejo Exportin5-aminoacyl-tRNA que contribuiría a atenuar la función de Snail. Hemos finalizado este estudio al inicio del Prometeo II (Mingot et al 2013).
En una revisión en la revista Science hemos revisado el estado actual de los mecanismos que regulan la plasticidad epitelial. Estos mecanismos, regulados por Snail, se conocen como la transición epitelio mesénquima (EMT) y la reversa: mesénquima epitelio (MET) y son comunes a los procesos normales que se encuentran en el desarrollo embrionario y también en la formación y diseminación de tumores para la formación de las metástasis del cáncer (Nieto, 2013).