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Grupo de Trabajo
Fisiopatología de los movimientos celulares en vertebrados
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Líneas de Investigación
Nuestro principal interés es el estudio del comportamiento de las células en el desarrollo y las enfermedades, en particular las asociadas a los movimientos celulares. Hemos estado trabajando en el proceso de transición epitelio-mesenquima (EMT), fundamental para el desarrollo de tejidos y órganos cuyas células sufren migraciones celulares masivas. También hemos encontrado que la activación patológica de la EMT en el adulto conduce a varias patologías prominentes. Así, la activación aberrante de la EMT en los tumores conduce a la adquisición de propiedades invasivas y migratorias. Hemos extendido el estudio de algunos factores inductores de la EMT, como Snail, a diferentes patologías. Así, una activación aberrante de Snail conduce al desarrollo de acondroplasia (la forma más común de enanismo en los humanos) y osteomalacia (desmineralización ósea en el adulto). Volviendo a los procesos fundamentales del desarrollo temprano, hemos demostrado que la interacción entre los factores del Caracol y otro factor de transcripción (Sox3) determina los territorios embrionarios en la gastrulación, asegurando la formación del sistema nervioso, y recientemente hemos descrito el mecanismo que posiciona el corazón a la izquierda.

La metástasis es la causa de la gran mayoría de las muertes asociadas al cáncer, pero los mecanismos subyacentes siguen siendo poco conocidos. Los pasos de invasión y diseminación durante la progresión del carcinoma se han asociado con la EMT. Sin embargo, hemos demostrado que si bien la EMT es importante para la adquisición de la motilidad y las propiedades invasivas en las células cancerígenas, se requiere su abrogación para que estas células cancerígenas migratorias colonicen órganos distantes y progresen al estado metastásico. Esto también repercute en el diseño de estrategias terapéuticas en el cáncer, ya que inhibir la EMT (y por tanto la motilidad) cuando las células ya se han diseminado desde el tumor primario podría favorecer la formación de metástasis.

La TEM también se ha asociado con el desarrollo de fibrosis de órganos, acompañada de una acumulación masiva de matriz extracelular, principalmente fibras de colágeno secretadas por un exceso de miofibroblastos. La fibrosis aparece en diferentes órganos como el riñón, el hígado, el pulmón o el corazón y coincide con una reducción progresiva de la función de los órganos y una eventual insuficiencia de los mismos. Por lo tanto, es crucial comprender los mecanismos por los que se desarrolla la fibrosis, y una cuestión clave es el origen de los miofibroblastos, que se ha debatido hasta hace poco. Algunos datos indicaban que eran el resultado de una EMT a la que se sometían las células epiteliales, mientras que el análisis de linaje sugería que no era así. Hemos demostrado que la activación de la EMT es necesaria para el desarrollo de la fibrosis renal pero, aun más importante, que las células epiteliales renales no son la fuente de los miofibroblastos. Como tal, la fibrosis se desarrolla después de que las células epiteliales renales sufren una EMT parcial por la cual se desdiferenian pero permanecen integradas en los túbulos. Estas células epiteliales dañadas envían señales al intersticio que a su vez favorecen (i) la diferenciación de los miofibroblastos, y (ii) el reclutamiento de células mesenquimales y macrófagos derivadas de la médula ósea, que secretan citoquinas inflamatorias. Asi, la EMT en el riñón promueve la insuficiencia renal, favorece la fibrogénesis y sostiene la inflamación, las principales características distintivas de la fibrosis. Además, hemos demostrado que la fibrosis puede ser atenuada por la inyección sistémica de inhibidores de la EMT, abriendo nuevas vías para el tratamiento de las enfermedades fibróticas.

En nuestros estudios utilizamos el ratón, el pollo y el pez cebra como modelos experimentales para los análisis de pérdida o ganancia y de función, junto con células en cultivo en 3D y muestras de pacientes. En la actualidad estamos interesados en i) investigar nuevas redes reguladoras que controlen los movimientos y la plasticidad de las células, iii) seguir los movimientos de las células embrionarias que regulan el posicionamiento de los órganos, iv) seguir los movimientos y la plasticidad de las células cancerosas desde el tumor primario hasta los focos metastásicos y v) estudiar la complejidad de la plasticidad celular para comprender mejor la formación y la degeneración de los órganos, con la idea de proponer mejores estrategias terapéuticas. Utilizamos el pez cebra, el pollo y el ratón como modelos experimentales para estudios de pérdida o ganancia y de función, adoptamos un enfoque evo-devo, estudiamos células en cultivo en 3D y muestras de pacientes con las patologías asociadas.

Publicaciones Relevantes

Rago, L. , Castroviejo, N., Fazilaty, H., Garcia-Asencio, F., Ocaña, O.H., Galcerán, J. and Nieto, M.A. " MicroRNAs establish the right-handed dominance of the heart laterality pathway in vertebrates. " Dev Cell . 51 , 446 - 459 ( 2019 )

Fazilaty, H. , Rago, L., Youssef, K.K., Ocaña, O.H., Garcia-Asencio, F., Arcas, A., Galcerán, J. and Nieto, M.A. " A Gene Regulatory Network to Control EMT Programs in Development and Disease . " Nat Comm . doi:10.1038/ , s41467 - 019-13091-8 ( 2019 )

Ocaña, O.H. , Coskun, H., Minguillón, C., Murawala, P., Tanaka, E.M., Galcerán, J., Muñoz-Chapuli, R. and Nieto, M.A. " A right-handed signalling pathway drives heart looping in vertebrates. " Nature . 549 , 86 - 90 ( 2017 )

Nieto M.A. , Huang R Y-J, Jackson, R.A. and Thiery, J.P. " EMT: 2016 " Cell . 166 , 21 - 45 ( 2016 )

Grande MT , Sánchez-Laorden B*, López-Blau C, De Frutos CA, Boutet A, Arévalo M, Rowe RG, Weiss SJ, López-Novoa JM, Nieto MA. " Snail1-induced partial epithelial-to-mesenchymal transition drives renal fibrosis in mice and can be targeted to reverse established disease. " Nature Medicine . 21(9) , 989 - 97 ( 2015 ) *Co-First Author
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